Fibrosis quística y distrofias musculares: prueban un innovador tratamiento para enfermedades genéticas poco frecuentes

Un avance científico podría cambiar el enfoque en el tratamiento de algunas enfermedades poco frecuentes.

Un grupo de científicos de España y Reino Unido demostró que un fármaco “chaperón” podría restaurar la función de la mayor parte de las variantes genéticas responsables de patologías infrecuentes.

Esta estrategia podría ofrecer una solución integral a millones de personas con mutaciones únicas, que hasta ahora no tenían alternativas personalizadas ni sostenibles.

Los investigadores escribieron en la revista Nature Structural & Molecular Biology: “El tratamiento con un chaperón farmacológico rescata la expresión de superficie en el 87% de las variantes desestabilizadas”.

Este resultado brinda una nueva línea de trabajo para abordar mutaciones asociadas a enfermedades cuyo tratamiento no era posible.

El equipo principal estuvo dirigido por Taylor Mighell y Ben Lehner, del Centro de Regulación Genómica y Instituto de Ciencia y Tecnología Barcelona, en España.

La investigación incluyó expertos de la Universitat Pompeu Fabra (UPF), ICREA y el Wellcome Sanger Institute del Reino Unido. Recibieron fondos de organismos europeos y españoles.

El hallazgo destaca la posibilidad de que medicamentos chaperón actúen sobre múltiples variantes de una misma proteína.

Según los investigadores, “la aplicación de este principio en otras proteínas debería permitir el desarrollo de terapias efectivas para muchas enfermedades raras diferentes”. Este avance podría trasladarse a nuevas patologías de base genética aunque las variantes sean diferentes en cada persona afectada.

La opción de un abordaje universal puede transformar la industria farmacéutica, facilitando el desarrollo de estrategias que permitan acceder a tratamientos a grupos hoy desatendidos.

“El rescate es prácticamente universal a lo largo de toda la estructura de la proteína”, sostiene el trabajo, subrayando la amplitud y solidez de la evidencia recolectada.

Por qué el compuesto sería beneficioso

La mayoría de las enfermedades raras surgen por variantes genéticas que alteran la producción o estabilidad de proteínas.

“La reducción de abundancia proteica es el mecanismo más frecuente por el que las variantes de missense causan enfermedad”, explican los autores. Las mutaciones missense modifican un solo aminoácido de una proteína, lo que suele desestabilizarla.

Esta fragmentación representa un obstáculo: el bajo número de pacientes con la misma mutación dificulta el desarrollo de fármacos individuales.

Más de 300 millones de personas viven con enfermedades poco frecuentes, según datos globales, pero la mayoría presentan variantes que nadie más comparte.

El objetivo inicial del estudio fue comprobar si el chaperón farmacológico tolvaptán permitía estabilizar varias de las alteraciones del receptor de vasopresina tipo 2 (V2R), proteína cuya disfunción causa la enfermedad nefrogénica diabetes insípida (NDI).

El análisis se centró en el rol de V2R, receptor que regula el equilibrio hídrico corporal. La investigación buscó trasladar el uso de chaperones, típicamente empleados en fibrosis quística, a variantes múltiples en NDI.

Para lograrlo, se evaluó el mecanismo molecular de cada variante y la reacción al fármaco en laboratorio, proporcionando un marco experimental detallado.

Atlas de variantes y respuestas

El equipo generó una extensa biblioteca de mutaciones del gen V2R con técnicas de mutagénesis y identificación molecular. Esto hizo posible analizar miles de variantes de manera individual en cultivos celulares humanos.

Se aplicó citometría de flujo para cuantificar la presencia de proteína en la superficie celular después del tratamiento.

Más de la mitad de las variantes analizadas presentaron baja expresión en la membrana, marcador indicativo de inestabilidad proteica. Tras la exposición al fármaco, el 87% de estas mutaciones exhibió niveles apropiados de V2R en la membrana, cumpliendo el objetivo principal del protocolo.

El diseño experimental permitió comparar el rendimiento de tolvaptán con una reducción de temperatura, técnica que favorece el plegamiento de proteínas.

El chaperón resultó más eficiente que los métodos existentes, habilitando una acción específica en el establecimiento de la proteína en la célula.

El análisis incluyó variantes clínicas conocidas y otras predichas mediante inteligencia artificial, mostrando resultados consistentes en ambos casos.

“El rescate es prácticamente universal a lo largo de toda la estructura de la proteína”, señalaron los autores.

Las mutaciones que no respondieron permitieron mapear dominios fundamentales del receptor, que serán esenciales para perfeccionar el diseño de ensayos clínicos futuros.

“Las variantes que no son rescatadas por un chaperón farmacológico pueden identificarse y excluirse rápidamente de los ensayos clínicos”, explicaron.

El neurogenetista argentino Marcelo Kauffman, consultado por Infobae, consideró: “Las enfermedades que podrían beneficiarse son aquellas causadas por mutaciones en genes que afectan la función de proteínas específicas, como la fibrosis quística, distrofias musculares, enfermedades metabólicas hereditarias y ciertas encefalopatías raras”.

Kauffman destacó que “la mayoría de las mutaciones no eliminan la función de la proteína, sino que la desestabilizan”, mecanismo frecuente en patologías poco frecuentes, incluidas las neurogenéticas.

El especialista subrayó que las moléculas chaperonas farmacológicas permiten compensar esta desestabilización dentro de una misma proteína, y sugirió que un solo fármaco podrá beneficiar a pacientes con diferentes mutaciones en genes vinculados a epilepsias hereditarias o discapacidades intelectuales. Esto redunda en mayor viabilidad para el desarrollo de soluciones clínicas para un grupo históricamente marginado.