Descubren proteínas esenciales para el equilibrio celular y su impacto en las enfermedades metabólicas

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Un principio empresarial básico es que ningún trabajador es irreemplazable; esto también es válido para la mayoría de las proteínas, las fábricas celulares de nuestros cuerpos. Si eliminamos una proteína (es decir, la eliminamos permanentemente de nuestro genoma mediante ingeniería genética), es probable que la célula inicie un mecanismo compensatorio para reemplazarla por otras proteínas.

Este mecanismo es vital para la existencia de la vida, pero dificulta enormemente las cosas a los investigadores que intentan comprender el papel de cada proteína. ¿Qué sucedería, entonces, si convenciéramos a una proteína de hacer paro? La célula no tendría tiempo de encontrar reemplazos y, según explicó Rosario Valenti, directora de la investigación, “de esa forma, se puede observar el efecto inmediato de su ausencia, antes de que la célula tenga tiempo de compensar la pérdida”.

En el nuevo estudio, publicado en el Journal of Cell Biology, los investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias instalaron miles de “máquinas de ataque” en colonias de levadura, descubriendo los papeles vitales y aún ocultos que desempeñan muchas proteínas, antes de que la célula tenga tiempo de compensar la pérdida.

Compartimos aproximadamente dos tercios de nuestra composición genética con la levadura de panadería, una de las razones por las que se encuentra entre los organismos más estudiados de la naturaleza. El material genético de la levadura contiene alrededor de 6.000 genes que codifican proteínas.

Sin embargo, a pesar de décadas de investigación, todavía no sabemos para qué sirven 1.200 de estas proteínas. En su nuevo estudio, los investigadores del laboratorio de la profesora Maya Schuldiner en el Departamento de Genética Molecular de Weizmann intentaron descubrir la respuesta a esta pregunta. Lo lograron utilizando un sistema que les permitió eliminar rápidamente una proteína de la célula, es decir, obligarla a entrar en acción con solo pulsar un botón.

El sistema está formado por tres partes: una etiqueta que marca la proteína que los investigadores quieren estudiar; una proteína destructora que degrada la proteína marcada y la obliga a entrar en acción; y una molécula mediadora sin la cual el ataque no podría tener lugar.

El equipo de investigación, que fue dirigido por la estudiante de doctorado Rosario Valenti, nacida en Argentina y graduada en la Universidad de Buenos Aires (UBA), junto con el Dr. Yotam David del laboratorio de Schuldiner, no instaló su sistema en un solo gen. En cambio, mediante ingeniería genética, crearon una biblioteca genética completa: una colección de 5.170 cepas de levadura, cada una con una proteína diferente marcada para entrar en acción.

“Con la ayuda de la División de Infraestructura de TI de Weizmann, construimos una biblioteca digital que está abierta a cualquier científico que quiera ‘tomar prestadas’ estas cepas genéticas para su propia investigación”, dice Schuldiner. “No solo pueden acceder a las cepas en sí, sino que también pueden aprender sobre el impacto de forzarlas a ‘entrar en acción’”.

Comprender el misterioso papel de los genes y las proteínas en la levadura no es de interés exclusivo de los científicos que estudian organismos unicelulares; estos hallazgos también podrían arrojar luz sobre muchos genes equivalentes en las células humanas.

“Conocemos los defectos subyacentes de muchas enfermedades genéticas raras, pero cuando no conocemos el papel del gen defectuoso, no hay cura”, explica Schuldiner. “Compartimos cientos de estas misteriosas proteínas con la levadura, y revelar sus funciones podría ser clave para comprender algunas de estas enfermedades”.

Schuldiner está especialmente interesado en los genes que son esenciales para las mitocondrias, las centrales eléctricas que producen energía química para toda la célula. Los científicos ya saben que existe una conexión entre la forma y la distribución de las mitocondrias en la célula y el papel que desempeñan. Por ejemplo, cuando están conectadas entre sí, tienden a convertir la energía de forma mucho más eficiente.

La célula está constantemente ocupada remodelando la estructura mitocondrial para adaptarla a sus necesidades, y las disfunciones en este proceso son la causa de muchas enfermedades. Sorprendentemente, el mecanismo que regula la disposición de las mitocondrias en la célula solo se conoce parcialmente, y se sabe aún menos sobre los factores reguladores.

Utilizando su nueva biblioteca, los investigadores de Weizmann descubrieron 220 genes cuyo “golpe” dañaba la estructura mitocondrial de la célula, e identificaron los genes que eran importantes para mantener una tasa saludable de conversión de energía.

Los investigadores también utilizaron la biblioteca para estudiar qué proteínas son vitales para el ciclo de vida de la célula e identificaron nuevas proteínas que regulan la división celular. En conjunto, el equipo descubrió el papel de cientos de genes que antes no se sabía que eran vitales para la supervivencia de la célula.

Se demostró que estos genes eran vitales en entornos de crecimiento específicos, pero los investigadores también descubrieron varios genes que son esenciales para la célula en cualquier entorno, pero que no se habían reconocido como tales hasta ahora.

La nueva biblioteca ya es un éxito en la comunidad científica. “Los laboratorios de todo el mundo han empezado a tomar prestadas cepas individuales para ampliar sus investigaciones sobre proteínas cuyo papel sigue siendo un misterio”, afirma Schuldiner.

“También se les invita a tomar prestadas secciones enteras de la biblioteca y utilizarlas para investigar qué elementos son importantes para un proceso celular específico, como demostramos en nuestro estudio. Espero que en los próximos años la biblioteca también ayude a levantar el velo del misterio de algunos de los procesos que ocurren en las células humanas, tanto enfermas como sanas”.

También participaron en el estudio Dunya Edilbi, el Dr. Benjamin Dubreuil, Yeynit Asraf y el Dr. Ehud Sass del Departamento de Genética Molecular de Weizmann; Angela Boshnakovska y el Prof. Peter Rehling del Centro Médico Universitario de Goettingen en Goettingen, Alemania; y el Dr. Tomer-Meir Salame del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann.