El origen del Parkinson: investigan el rol de la deficiencia de hierro en el desarrollo de la enfermedad

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo que afecta a las neuronas productoras de dopamina, un neurotransmisor o “mensajero químico” responsable de los movimientos normales del cuerpo, en un área específica del cerebro llamada sustancia negra. Aunque las causas aún son en gran parte desconocida, los científicos creen que se debe a una combinación de factores genéticos y ambientales, afirmó la Fundación de Parkinson de EEUU.

El papel del hierro en la enfermedad de Parkinson (EP) ha sido motivo de intenso debate en la comunidad científica. Durante años, se consideró que la sobrecarga de hierro en la sustancia negra era responsable de la neurodegeneración, pero investigaciones recientes han cuestionado este paradigma.

Ensayos clínicos con deferiprona, un quelante de hierro capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, mostraron que eliminar hierro agrava los síntomas de la EP, incluso de forma marcada en pacientes que aún no recibían tratamiento farmacológico, según un artículo publicado por Ian Peikon biólogo molecular e ingeniero y Nancy C. Andrews, bióloga y médica, en Journal of Clinical Investigation.

Este hallazgo contradice el modelo clásico y sugiere un mecanismo alternativo: la deficiencia funcional de hierro en las neuronas dopaminérgicas.

Según los investigadores Peikon y Andrews, este concepto indica que, aunque la cantidad total de hierro en el cerebro sea normal o elevada, el hierro en su forma ferrosa (Fe²⁺), esencial para los procesos enzimáticos, se encuentra disminuido por secuestro celular.

El hierro almacenado (Fe³⁺) es abundante, pero la fracción utilizable escasea, según los científicos.

Esta situación se asemeja a lo observado en enfermedades inflamatorias crónicas, caracterizadas por anemia y alteraciones en la disponibilidad intracelular de hierro a pesar de depósitos corporales normales, destacaron.

Además, estudios previos identificaron que una suplementación moderada de hierro puede mejorar síntomas del Parkinson, lo que respalda el rol de este elemento en la síntesis de dopamina a través de la enzima tirosina hidroxilasa, dependiente de hierro, indicaron Peikon y Andrews.

Y concluyeron: “En conjunto, estas observaciones apuntan al posible beneficio clínico de restaurar la biodisponibilidad del hierro y al daño de limitarla en la EP. Los datos sugieren que la deficiencia funcional de hierro podría ser un mecanismo clave en la EP y argumentamos que el desarrollo de este concepto podría conducir a nuevas vías terapéuticas“.

Estudios sobre la relación hierro y Parkinson

Los autores explicaron que desde los primeros avances terapéuticos en la EP con levodopa, el medicamento utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson, en los años 60, reforzados por la constatación de una menor actividad de la tirosina hidroxilasa en cerebros de pacientes, quedó clara la importancia del hierro para la función dopaminérgica.

Describieron que en la década de 1980, el doctor Birkmayer reportó resultados favorables en cien pacientes tratados con hierro, algunos de los cuales suspendieron la medicación dopaminérgica. Sin embargo, esta línea de investigación fue prácticamente abandonada, a diferencia de lo que ocurre en el síndrome de piernas inquietas, donde el tratamiento estándar incluye hierro intravenoso y el mecanismo de la enfermedad también involucra la transmisión dopaminérgica, refirieron los autores.

La hipótesis de la sobrecarga férrica se fundamentó principalmente en observaciones histológicas y en estudios de resonancia magnética (MRI) realizados entre los años 80 y 90, que evidenciaron un aumento del contenido de hierro en la sustancia negra de personas con EP.

Esta perspectiva ganó fuerza tras la descripción de la ferroptosis, un tipo de muerte celular dependiente de hierro, en 2012. “Se realizaron múltiples estudios para evaluar los efectos del DFP, un quelante de hierro que atraviesa la barrera hematoencefálica, en pacientes con EP. El estudio más extenso, finalizado en 2022 y confirmado en ensayos posteriores, encontraron que la quelación de hierro provocó un marcado empeoramiento de los síntomas en pacientes con EP que no habían recibido medicamentos, lo que desafía el modelo de enfermedad por sobrecarga de hierro“, dijeron los autores.

Distintos tipos de hierro

La distinción entre las formas de hierro es crucial, señalaron los investigadores.

El hierro férrico (Fe³⁺) es la forma inerte del hierro: se almacena en la ferritina y viaja por el cuerpo en la transferrina. En cambio, el hierro ferroso (Fe²⁺) es el que realmente necesita la célula, ya que permite que la mitocondria funcione y activa las reacciones enzimáticas esenciales.

Los estudios habituales, como la resonancia magnética (MRI) o la tinción de Perls, solo pueden detectar el hierro Fe³⁺. Esto significa que si se encuentra mucho Fe³⁺, no siempre indica que haya demasiado hierro útil, sino que puede deberse a problemas en cómo la célula lo usa, señalaron.

Por ejemplo, situaciones como la inflamación crónica o alteraciones en los lisosomas hacen que el hierro se acumule en zonas donde no puede ser aprovechado. Así, aunque parezca que sobra hierro, en realidad la célula no puede utilizarlo, y sigue necesitando más, explicaron.

No se ha determinado si esta acumulación ocurre en las neuronas dopaminérgicas o en células adyacentes como astrocitos o microglía.

Existen enfermedades, como la aceruloplasminemia, donde el hierro se deposita en el ganglio basal, especialmente en astrocitos, y las neuronas presentan déficit de hierro, al menos en fases iniciales.

Según los autores, un fenómeno similar se ha descrito en la esclerosis múltiple, en la que la microglía acumula hierro en lesiones cerebrales crónicas. Sin embargo, la resolución espacial de la MRI no permite identificar con precisión el tipo celular afectado, lo que podría ocultar una deficiencia férrica neuronal subyacente, indicaron.

Datos recientes muestran que los pacientes con EP sin tratamiento farmacológico presentan inicialmente niveles bajos de hierro en la sustancia negra, que aumentan a medida que progresa la enfermedad y con el uso de levodopa. Tanto la levodopa como sus metabolitos actúan como quelantes y favorecen el secuestro de hierro en neuronas dopaminérgicas, microglía o astrocitos.

La interpretación de las pruebas de imagen basadas en MRI requiere cautela, explicaron Peikon y Andrews, ya que estas no distinguen entre formas férricas y ferrosas ni entre compartimentos celulares, y carecen de información longitudinal detallada. Por ello, aunque pueda parecer que existe una sobrecarga de hierro, estos datos también son compatibles con una deficiencia funcional en las neuronas dopaminérgicas. Tanto las funciones mitocondriales como la producción de dopamina dependen del Fe²⁺; cuando este escasea, disminuyen el tono dopaminérgico y la respiración mitocondrial, dos características fundamentales de la EP, advirtieron los investigadores.

De manera directa, experimentos en ratones han demostrado que la supresión del receptor de transferrina —imprescindible para la entrada de hierro mediante transferrina— provoca pérdida de neuronas dopaminérgicas y alteraciones de comportamiento compatibles con parkinsonismo murino.

Estos hallazgos impulsan una revisión profunda de los enfoques terapéuticos. La evidencia, según los autores, relaciona la anemia sistémica y la reciente donación de sangre con un mayor riesgo de desarrollar EP. Además, la administración de hierro mejora los síntomas en el síndrome de piernas inquietas y en la propia EP, mientras que su eliminación mediante quelación ha resultado perjudicial, sobre todo en fases iniciales, antes del inicio de la terapia sustitutiva farmacológica.