Las enfermedades inflamatorias crónicas a menudo progresan a una etapa fibrótica (una cicatrización progresiva), que es el punto final de las respuestas disfuncionales de reparación de tejidos. Ahora, un nuevo estudio científico determinó que, cuando un gen llamado WWP2 se bloquea, la función cardíaca mejora y la formación de tejido cicatricial se ralentiza, lo que retrasa la progresión a la insuficiencia cardíaca.
La fibrosis representa una proporción significativa de la tasa de mortalidad anual en todo el mundo e incluye la fibrosis miocárdica, un problema de salud mundial relacionado con casi todas las formas de enfermedad cardíaca. Generalmente, la inflamación del miocardio precede a la fibrosis, lo que finalmente provoca insuficiencia cardíaca.
“La cicatrización o la fibrosis del corazón, como en las miocardiopatías no isquémicas, es una afección progresiva y un problema de salud mundial”, afirmó Enrico Petretto, director del Centro de Biología Computacional de Duke-NUS y genetista de sistemas del Cardiovascular & Programa de Trastornos Metabólicos (CVMD) y uno de los autores principales de una investigación que revela estos progresos y que se publicó en Nature Communications.
El experto junto a sus colegas en Singapur, China y el Reino Unido estudiaron la función de WWP2 en las enfermedades fibróticas durante varios años y descubrieron por primera vez que es un importante impulsor de la formación de cicatrices cuando se expresa en los fibroblastos, las células que producen el tejido cicatricial.
Usando la secuenciación de ARN de una sola célula, el equipo encontró que cuando se desencadena la fibrosis, una amplia gama de diferentes macrófagos (células inmunes que eliminan material extraño en el cuerpo) se activan en un modelo preclínico de enfermedad cardíaca.
Los macrófagos son conocidos principalmente por su papel en la eliminación de células cancerosas, microbios y desechos celulares. Sin embargo, un subconjunto de estos macrófagos cardíacos está controlado por WWP2, los cuales promueven activamente la cicatrización al activar las células cardíacas locales (fibroblastos) para que produzcan colágeno de manera descontrolada, lo que estimula la formación de tejido cicatricial.
Evitar cicatrices
”En este último estudio, nos enfocamos en la conversación cruzada que ocurre entre los macrófagos y los fibroblastos en las primeras etapas de la fibrogénesis. Descubrimos que cuando WWP2 se expresa en macrófagos, estas células irritan los fibroblastos, lo que conduce a una cicatrización incontrolada”, afirmó Chen Huimei, investigador principal del Programa CVMD, quien es el primer y coautor correspondiente del documento.
Cuando los macrófagos no expresaron WWP2, por otro lado, el equipo observó una infiltración reducida de macrófagos profibróticos en el corazón, y la acción de los macrófagos reparadores se mantuvo mejor con claros efectos beneficiosos sobre el tejido cardíaco y la función durante las últimas etapas de la enfermedad.
”Apuntar a WWP2 es como arrojar una manta sobre el fuego: elimina el oxígeno de las llamas antes de que se queme toda la casa. Bloquear la función de WWP2 en este subconjunto de macrófagos cardíacos es suficiente para retrasar, o incluso detener la cicatrización”, graficó el biólogo de sistemas y profesor asociado Jacques Behmoaras del programa CVMD, coautor del estudio.
En lugar de agotar todos los macrófagos indiscriminadamente, lo que ha mostrado efectos nocivos, el equipo se enfoca en WWP2, que funciona específicamente en esos macrófagos profibróticos y fibroblastos activados para detener la cicatrización del corazón dañado.
“Porque WWP2 juega un doble papel en la formación de tejido cicatricial, al bloquearlo mataríamos dos pájaros de un tiro, amortiguando la inflamación y la cicatrización al mismo tiempo. Y con la ventaja adicional de potenciar los macrófagos reparadores de tejidos beneficiosos, WWP2 se convierte en un objetivo terapéutico muy atractivo”, añadió Petretto.
“Ahora estamos desarrollando inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigen a una forma específica de la proteína WWP2, las que ya han mostrado resultados antifibróticos prometedores en las células. Creemos que estos podrían tener un potencial terapéutico para el tratamiento de condiciones fibróticas como las miocardiopatías no isquémicas, y pueden resultar eficaces en otras enfermedades fibróticas en las que está involucrado WWP2″, concluyó el científico.
De la investigación también participaron Gabriel Chew, Nithya Devapragash, Jui Zhi Loh, Kevin Y. Huang, Jinguo, Shiyang Liu, Isabel Li Sa Tan, Shuang Chen, Nicole Gui Zhen, Masum M. Mia, Manvendra K. Singh, Aihua Zhang, y Jacques Behmoaras.
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