COVID-19: ¿la terapia con anticuerpos monoclonales afecta el funcionamiento de las vacunas?

A casi tres años después de la pandemia, muchas personas ahora tienen anticuerpos contra el virus debido a una o dos infecciones, algunas dosis de la vacuna de ARNm o una ronda de tratamientos con anticuerpos monoclonales. Pero no todas las respuestas inmunitarias son iguales y la forma en que se desarrollan los anticuerpos por primera vez puede influir en el carácter de la respuesta del cuerpo al SARS-CoV-2.

Ahora, un nuevo estudio describe la respuesta inmune única provocada en individuos que recibieron anticuerpos monoclonales antes de recibir dos dosis de una vacuna de ARNm. La investigación, publicada en Nature, explora un fenómeno conocido como inhibición de la retroalimentación de anticuerpos, conocido por alterar las respuestas inmunes a algunos patógenos mientras diversifica beneficiosamente el repertorio de anticuerpos del cuerpo contra varios otros.

“Dependiendo del virus, la inhibición de la retroalimentación puede mejorar la inmunidad o inhibirla. Nuestros resultados sugieren que los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 preexistentes pueden diversificar su respuesta, lo que puede aumentar la amplitud de las vacunas de ARNm” explicó Michel C. Nussenzweig, quien codirigió el estudio con sus colegas Theodora Hatziioannou, Paul Bieniasz y Marina Caskey.

La lupa en el laboratorio

La inhibición de la retroalimentación de anticuerpos fue descubierta por primera vez a principios de siglo por el epidemiólogo Theobald Smith, quien demostró que el exceso de anticuerpos podría inhibir la respuesta inmune a la difteria en cobayos. Parecía un giro curioso: ¿por qué la misma molécula que supuestamente protege al animal de las enfermedades de vez en cuando apaga el sistema inmunológico?

Ahora se sabe que los virus tienen múltiples epítopos: fragmentos destacados de antígeno que los anticuerpos usan para identificar el virus y adherirse a él. Una vez que el cuerpo ha producido anticuerpos fuertes para un epítopo, el sistema inmunitario avanza y se diversifica, y en su lugar produce anticuerpos que se adhieren a otras partes del virus. Idealmente, esto aumenta la amplitud de la respuesta inmune: si un virus muta de modo que un epítopo ya no se puede reconocer, por ejemplo, aún podría ser vulnerable a los anticuerpos que se dirigen a otros epítopos.

“La retroalimentación de anticuerpos puede ser algo bueno. Se termina con una colección de anticuerpos neutralizantes para muchas partes diferentes del virus, todos los cuales son útiles” informó Nussenzweig.

Tanto el VIH como la influenza tienen un número limitado de epítopos, y si uno no produce anticuerpos muy efectivos, puede surgir una tormenta perfecta. Al detectar un exceso de anticuerpos mínimamente efectivos, el cuerpo detendrá la producción de esa línea, bloqueando sin darse cuenta la producción de anticuerpos similares que podrían haber funcionado mejor.

“Solo hay un par de lugares en el virus del VIH a los que vale la pena apuntar y, si la respuesta inicial bloquea esos epítopos, no obtendremos una respuesta de neutralización amplia”, indicó Nussenzweig. Para comprender mejor cómo la retroalimentación de anticuerpos afecta la inmunidad de COVID-19, Nussenzweig y sus colegas siguieron a voluntarios que recibieron una dosis única de tratamiento con anticuerpos monoclonales y, más tarde, dos dosis de una vacuna de ARNm.

Dos dosis de una vacuna COVID-19 de ARNm generalmente dan lugar a una preponderancia de células B de memoria, que expresan anticuerpos que se dirigen a una de las tres partes clave del dominio de unión al receptor de la proteína espiga, sin la cual el coronavirus no puede infectar una célula.

Como era de esperar, Nussenzweig y sus colegas encontraron que aproximadamente la mitad de los anticuerpos obtenidos de personas que recibieron solo las vacunas se dirigieron a los llamados epítopos de clase 1, 2 ó 3. Pero solo el 20% de los anticuerpos de los voluntarios que recibieron anticuerpos monoclonales antes de la vacuna se dirigieron a uno de estos tres epítopos.

En cambio, casi el 80% de sus anticuerpos se dirigieron a una cuarta parte del dominio de unión al receptor, u otros epítopos por completo. Los autores concluyeron que la inhibición de la retroalimentación estaba funcionando: después de que la terapia con anticuerpos monoclonales condujo a la producción de anticuerpos contra los epítopos de clase 1, 2 ó 3, el cuerpo dejó de producirlos y, tras la vacunación, cambió para apuntar a otros.

En este caso, los impactos fueron beneficiosos. “Su respuesta inmunológica es diferente, pero ciertamente no peor. De hecho, las personas que recibieron anticuerpos monoclonales estaban muy bien protegidas” argumentó Nussenzweig.

Los hallazgos sugieren que los anticuerpos monoclonales recibidos antes de la vacunación pueden ayudar a diversificar la respuesta inmune al COVID-19 al aumentar la variedad de vacunas de ARNm. También puede haber lecciones importantes para observar. “Debido a que hay muchos objetivos en el dominio de unión al receptor que pueden neutralizar el virus, la retroalimentación de anticuerpos es muy útil”, concluyó Nussenzweig.

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