Dos caras de una moneda: el bloqueo de una enzima que protege contra el hígado graso podría aumentar el riesgo de cáncer hepático

Lo que puede ser beneficioso para tratar una enfermedad cada vez más común puede, a su vez, impulsar el desarrollo del cáncer. Un equipo de investigadores de la Universidad de Adelaida (Australia) ha descubierto que el bloque de una enzima que podía proteger frente al hígado graso puede tener efectos contraproducentes al aumentar el riesgo de cáncer hepático.

El estudio ha sido publicado en la revista Science Advances y sus resultados evidencian la relación directa entre la ausencia de la enzima caspasa-2 y el desarrollo de alteraciones celulares en el hígado que desembocan en patologías graves, como el desarrollo de tumores malignos o el daño hepático crónico.

La deficiencia de caspasa-2 en los modelos animales empleados propicia un crecimiento anómalo de las células hepáticas, acompañado de inflamación, fibrosis y un aumento significativo de la probabilidad de aparición de cáncer de hígado. Los científicos advierten de que estos resultados ponen en tela de juicio las propuestas terapéuticas basadas en inhibidores de caspasa-2, que habían suscitado un interés creciente como tratamiento o prevención de la enfermedad hepática asociada al metabolismo de grasas.

Estabilidad en las células del hígado

La caspasa-2 desempeña un papel esencial en el mantenimiento de la estabilidad genética de las células hepáticas y, al mismo tiempo, actúa sobre la regulación de la acumulación de grasas en el hígado. Así lo ha explicado la investigadora principal, la doctora Loretta Dorstyn, del Centro de Biología del Cáncer, quien ha señalado: “Las células hepáticas poseen habitualmente copias adicionales de material genético (una condición conocida como poliploidía), que puede ayudar al órgano a afrontar situaciones de estrés, pero nuestro estudio demuestra que la ausencia de la enzima caspasa-2 conduce a niveles anormalmente elevados de poliploidía, lo cual resulta perjudicial”.

Mediante el uso de ratones modificados genéticamente, el equipo ha constatado que la eliminación total o funcional de caspasa-2 genera células hepáticas de tamaño anómalo y con un exceso de material genético y daños celulares. Estos animales desarrollan de forma progresiva inflamación crónica del hígado y signos característicos de afecciones similares a la hepatitis, como cicatrización, daño oxidativo y una modalidad de muerte celular asociada a procesos inflamatorios. Con el avance de la edad, se ha observado una predisposición clara a la aparición de cáncer hepático en estos modelos.

Los ratones de edad avanzada y sin actividad funcional de caspasa-2 han mostrado una frecuencia hasta cuatro veces mayor de tumores hepáticos frente a los animales de control, siendo característico el desarrollo de carcinoma hepatocelular.

Nuevos avances para el desarrollo de fármacos

Las conclusiones de la investigación, aportadas por la Universidad de Adelaida, desmontan la idea extendida de que la inhibición de caspasa-2 sea una medida beneficiosa de forma generalizada. “Si bien el bloqueo de esta enzima puede tener efectos positivos en animales jóvenes o en la prevención a corto plazo de la enfermedad de hígado graso, nuestro trabajo indica que la supresión a largo plazo acarrea consecuencias claramente negativas”, ha indicado la doctora Dorstyn.

Según los datos recogidos, la caspasa-2 resulta indispensable para la eliminación progresiva de células hepáticas dañadas o anómalas durante el envejecimiento. La falta de este mecanismo depurativo favorece la acumulación de células con potencial canceroso y genera condiciones que incrementan la vulnerabilidad del hígado a tumores.