Cómo un interruptor genético que invierte el sexo en ratones logra desafiar las bases de la biología clásica

Una alteración mínima en el ADN de ratones hembra basta para que desarrollen órganos reproductores masculinos, según informó la revista científica Nature. Este hallazgo, detallado en Nature Communications, reveló que una sola modificación en el llamado Enh13, una pequeña región no codificante del genoma, puede invertir el destino sexual de los embriones. Comprender este mecanismo permite abordar de manera distinta la investigación genética sobre el desarrollo sexual y ofrece nuevas pistas para el estudio de ciertos trastornos humanos cuyo origen se desconoce.

Hasta ahora, los estudios centrados en Enh13 —una porción de ADN que no codifica proteínas pero regula la actividad genética— se habían enfocado en ratones machos con cromosomas XY. De acuerdo con la información, la eliminación total de Enh13 provoca que estos animales desarrollen órganos femeninos, incluso con un perfil cromosómico masculino.

Por primera vez, la modificación de ambos alelos de Enh13 en hembras (XX) permitió a un equipo liderado por Nitzan Gonen, especialista en determinación sexual en la Universidad de Bar-Ilan, demostrar que estas desarrollan genitales masculinos y testículos pequeños. Los experimentos también mostraron que, si la mutación afecta solo a uno de los dos alelos, el desarrollo sexual femenino se mantiene intacto.

Esta investigación proporciona una base experimental para explicar por qué aproximadamente el 50% de los casos humanos con trastornos en el desarrollo sexual carecen de diagnóstico genético.

Según Katie Ayers, genetista del Murdoch Children’s Research Institute de Melbourne, uno de los principales centros de investigación pediátrica en Australia, la mayoría de los análisis genéticos tradicionales se orientan exclusivamente a la secuencia codificante de proteínas y omiten regiones reguladoras como Enh13, que resultarían determinantes en estos desenlaces.

Cómo una pequeña mutación desencadena la inversión sexual en ratones

La manipulación del genoma realizada por el equipo de Gonen consistió en eliminar solo 3 nucleótidos en una de las zonas de unión a factores de transcripción dentro de Enh13. Gonen explicó: “Al principio, no creí que un cambio tan pequeño desencadenara una inversión sexual”.

Cuando una estudiante de doctorado notó órganos masculinos en hembras modificadas, Gonen pensó que podía tratarse de un error, pero la observación se repitió en litters —camadas de crías nacidas en un mismo parto— distintos y la introducción incluso de 1 base en el sitio crítico produjo la misma transformación.

Estas alteraciones, aunque mínimas, originaron no solo testículos, sino también tejido ovárico coexistente en las gónadas de las ratonas XX portadoras de mutaciones en ambas copias. En cambio, cuando solo una de las copias estaba mutada, estos animales conservaron órganos sexuales femeninos completos.

Según Clare Holleley, genetista evolutiva del Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation de Canberra, agencia científica nacional de Australia, los resultados ilustran el peso absoluto de las regiones no codificantes, cuya función va más allá de la mera presencia en el genoma. Holleley subrayó: “Las regiones potenciadoras como Enh13 suelen estar tan conservadas a lo largo de la evolución que los hallazgos en ratones pueden ser extrapolables a otras especies”.

El hallazgo de Enh13 como centro regulador de la determinación sexual

En 2018, el propio equipo de Gonen demostró por primera vez que la ausencia de Enh13 permite que ratones genéticamente machos desarrollen morfología femenina.

En el estudio más reciente, los autores fueron un paso más allá al mostrar que la adición o supresión de apenas 1 o 3 bases en esta región modifica el desarrollo sexual en ambos sentidos, lo que resulta tanto en feminización de machos como en masculinización de hembras, según el contexto cromosómico.

De acuerdo con la revista, este trabajo define con precisión el sitio y la magnitud mínima de los cambios necesarios en el ADN para desencadenar una inversión sexual en mamíferos y ofrece nuevas pistas para el diagnóstico de trastornos de desarrollo sexual en humanos, que suelen quedar sin explicación cuando la secuenciación tradicional no detecta variantes patológicas en las regiones codificantes.

A partir de estos resultados, los investigadores sugieren que buscar variaciones microscópicas en regiones no codificantes como Enh13 podría aclarar el origen genético de una fracción significativa de los casos para los que hoy no existe explicación médica.