Por qué la elección del modelo de investigación es clave para mejorar los tratamientos para esclerosis múltiple

Hoy es el Día Mundial de la Esclerosis Múltiple, una enfermedad por la cual se destruye la mielina, la capa protectora que recubre las fibras nerviosas del cerebro y la médula espinal. Afecta a casi 3 millones de personas en todo el mundo, según el Atlas de la Federación Internacional de Esclerosis Múltiple, pero no todas las personas acceden aún a un diagnóstico temprano.

Científicos de la Universidad de Notre Dame en los Estados Unidos dieron un paso adelante que promete ayudar a estudiar mejor el trastorno y desarrollar tratamientos más eficaces y seguros.

Determinaron que los dos modelos de ratón más usados para investigar esa enfermedad no son intercambiables, un hallazgo que puede cambiar la forma en que se desarrollan las terapias del futuro.

Si los investigadores eligen el modelo equivocado pueden pasar años probando terapias que funcionan en ratones pero no tienen ninguna relevancia para lo que ocurre en el cerebro de una persona con la enfermedad.

Los resultados del estudio, que fue publicado en la revista Nature Communications y contó con el financiamiento de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple de EE.UU., abren una hoja de ruta para evitar ese desvío y acelerar el camino hacia terapias que sí regeneren la mielina perdida, algo que la medicina todavía no logró.

El trabajo fue realizado por Erin Aboelnour, Veronica Vanoverbeke, Elizabeth Maupin, Madelyn Hatfield y Katrina Adams, del Departamento de Ciencias Biológicas de la Universidad de Notre Dame, en Indiana.

El cerebro bajo ataque

Los tratamientos disponibles reducen los brotes de esclerosis múltiple y frenan nuevas lesiones, pero ninguno logra regenerar la mielina perdida, según la revista especializada AJMC.

La enfermedad produce síntomas como fatiga extrema, visión borrosa, hormigueo en brazos y piernas, y problemas de equilibrio que aparecen y desaparecen sin aviso.

La mielina funciona como la funda de silicona que protege los auriculares inalámbricos: sin ella, la señal se pierde y el sistema deja de funcionar. En la esclerosis múltiple, el sistema inmunitario destruye esa funda por error y genera zonas de daño llamadas lesiones en el cerebro, los nervios ópticos y la médula espinal.

Como obtener tejido cerebral de pacientes con la enfermedad activa es muy difícil, los científicos trabajan con dos modelos en ratones. Uno de ellos usa cuprizona (CPZ), un compuesto que se mezcla en la comida del animal y destruye la mielina de forma gradual en todo el cerebro.

El segundo usa lisofosfatidilcolina (LPC), una sustancia que se inyecta directamente en el cerebro y genera una lesión pequeña en pocos días. Ambos se usaban de forma casi indistinta, sin evidencia científica que justificara la elección de uno u otro.

Genes que cuentan la historia

Ahora, el equipo de Notre Dame analizó más de 112.000 células del cerebro de ratones sometidos a ambos modelos e integró esa información con 321.565 núcleos de tejido cerebral humano con esclerosis múltiple.

La herramienta fue la secuenciación de ARN de célula única, una técnica que lee qué genes están activos en cada célula individual, como si se construyera un mapa genético célula por célula.

Los resultados mostraron que la cuprizona lleva a los oligodendrocitos —las células que producen mielina— a un estado de estrés severo muy similar al que se observa en lesiones humanas de EM.

La lisofosfatidilcolina, en cambio, activa con más fuerza a la microglía, las células inmunitarias del cerebro, con una respuesta inflamatoria más intensa y prolongada.

“Nuestro análisis de estos dos modelos de pérdida y regeneración de mielina proporciona una hoja de ruta basada en evidencia científica sólida que esperamos impulse el estudio de la EM y enfermedades relacionadas”, afirmó la doctora Adams.

El equipo también estableció que ninguno de los dos modelos reproduce por completo la diversidad celular presente en las lesiones humanas.

Cada modelo, su lugar

La cuprizona resultó más adecuada para estudiar qué les ocurre a los oligodendrocitos bajo estrés, mientras que la lisofosfatidilcolina demostró ser más útil para analizar la respuesta inmunitaria.

“Si se estudian las células productoras de mielina y qué les pasa en la esclerosis múltiple —si están estresadas, muriendo o intentando repararse—, CPZ es mejor, ya que la pérdida de mielina es más gradual”, explicó Adams.

“Para estudiar las células inmunitarias que responden a esa pérdida, LPC puede ser mejor, ya que la respuesta inmune es más agresiva que en CPZ”, agregó.

Esa distinción importa directamente a los pacientes: elegir el modelo correcto garantiza que las terapias probadas en el laboratorio tengan relevancia real para quienes viven con la enfermedad.

Los investigadores reconocen que ningún modelo captura por completo la diversidad de las lesiones humanas y proponen extender los experimentos a modelos de envejecimiento o lesiones repetidas como paso siguiente.

Mielina: claves y dudas

En diálogo con Infobae, el doctor Jorge Correale, jefe del Departamento de Neurología y de Neuroinmunología de FLENI y profesor honorario de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires (UBA), opinó: “Es un trabajo de muy buena calidad metodológica que aborda una pregunta relevante para el campo de la desmielinización, que es el proceso de daño o destrucción de la mielina, la capa protectora que recubre los nervios”.

Los investigadores se preguntaron hasta qué punto dos modelos animales de desmielinización, ambos inducidos por sustancias tóxicas (cuprizona y lisolecitina) para las células productoras de mielina, llamadas oligodendrocitos, reproducen los cambios celulares observados en las lesiones de esclerosis múltiple.

“Mediante la integración de múltiples datos de los ácidos nucleicos que transcriben diferentes proteínas, los investigadores generan un atlas comparativo particularmente valioso”, destacó Correale, quien es también investigador asociado del Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas (IQUIFIB), que depende de la UBA y el CONICET.

Para el doctor Correale, “el trabajo publicado en la revista Nature Communications permite integrar datos murinos y humanos a través de la transcriptómica. Posibilita identificar estados de oligodendrocitos asociados a enfermedad que se conservan entre modelos animales y la enfermedad en humanos”.

Además, agregó: “Señala diferencias entre los modelos utilizados al marcar que el modelo de cuprizona reproduce con mayor fidelidad el perfil transcriptómico de los oligodendrocitos presentes en lesiones de esclerosis múltiple que el modelo de lisolecitina”.

El experto puntualizó algunas limitaciones del estudio. “Desde una perspectiva crítica, el estudio se centra fundamentalmente en la comparación transcriptómica y, aunque identifica asociaciones robustas, aporta poca evidencia funcional sobre el papel biológico de los estados celulares descritos. Además, la comparación con tejido humano proviene principalmente de lesiones progresivas post mortem, lo que puede limitar la extrapolación a fases tempranas o inflamatorias de la enfermedad”, expresó.

También advirtió que el estudio se contrapone a algunos resultados de un grupo de científicos de la Universidad McGill de Canadá, quienes publicaron datos en los cuales demuestran que los oligodendrocitos humanos y murinos pueden diferir en distintas propiedades.

“Esto podría explicar por qué algunas drogas con excelentes resultados en la remielinización en animales no son efectivas en pacientes con esclerosis múltiple”, dijo.

“En conjunto, considero que es un trabajo sólido, novedoso y de alto impacto conceptual. Sin embargo, aún se requiere un mejor conocimiento de los oligodendrocitos en las diferentes especies para comprender las fallas de las distintas moléculas utilizadas para inducir la producción de nueva mielina en pacientes con la enfermedad”, puntualizó.

Existen otras consideraciones para tener en cuenta, según el investigador Correale. “¿Todos los fármacos utilizados alcanzan el sistema nervioso central? ¿Cómo se puede medir fidedignamente el proceso de remielinización? Esas y otras incógnitas todavía aguardan respuestas”, precisó.

La búsqueda a través de los ensayos clínicos

En diálogo con Infobae, la médica neuróloga Adriana Carrá, directora médica de la organización Esclerosis Múltiple Argentina (EMA) y jefa del área de enfermedades esmielinizantes del Hospital Británico de Buenos Aires, comentó: “En la actualidad hay varios ensayos clínicos en curso que buscan evaluar la eficacia y la seguridad de potenciales intervenciones para esclerosis múltiple”.

Aclaró que en algunos ensayos el objetivo es frenar la progresión de la enfermedad. También “hay ensayos dirigidos a marcadores biológicos en progresión y detección precoz de la afección”, afirmó.

Mientras las investigaciones continúan para dar mejores opciones en el futuro, Carrá resaltó: “Se recomienda que los pacientes y sus familiares mantengan contacto con los especialistas médicos. Se pueden ajustar las opciones terapéuticas según el momento de la enfermedad y mejorar la calidad de vida”.