Cuál es la clave epigenética que podría favorecer el desarrollo de los cánceres más agresivos

Cada célula madre del organismo se enfrenta a una elección fatídica. Durante el desarrollo de la piel, por ejemplo, la epidermis embrionaria comienza como una única capa de células progenitoras epidérmicas. Su elección pasa por convertirse en una célula epidérmica madura o ser una célula del folículo piloso.

Este llamado cambio de destino se rige por el denominado “factor de transcripción SOX9″. Si la célula progenitora expresa SOX9, se desarrollan células foliculares pilosas. Si no lo hace, lo hacen las células epidérmicas. Investigadores de los Estados Unidos lo estudiaron y encontraron qué tiene que ver con el desarrollo de los cáncer agresivo.

SOX9 tiene un lado oscuro, ya que está implicado en muchos de los cánceres más mortíferos del mundo, como los de pulmón, piel, cabeza y cuello, y huesos.

En la piel, algunas células madre epidérmicas adultas aberrantes activan posteriormente la SOX9 a pesar del camino elegido, y nunca la desactivan, iniciando un proceso que acaba activando genes cancerígenos.

Los científicos nunca han comprendido del todo cómo se produce este fatal desenlace a nivel molecular. Pero ahora los investigadores de la Universidad Rockefeller y del Instituto Médico Howard Hughes de los Estados Unidos revelaron los mecanismos que subyacen a este giro maligno de los acontecimientos.

Resulta que SOX9 pertenece a una clase especial de proteínas que gobiernan la transferencia de información genética del ADN al ARNm. Esto significa que tiene la capacidad de abrir bolsas selladas de material genético, unirse a genes previamente silenciados y activarlos. Los resultados se publicaron en Nature Cell Biology.

“Nuestro descubrimiento aporta nuevos conocimientos sobre cómo el cáncer descarrila el proceso de toma de decisiones cuidadosamente ajustado de una célula madre, imposibilitando a partir de entonces que fabrique tejido normal”, explicó Elaine Fuchs, directora del Laboratorio Robin Chemers Neustein de Biología Celular y Desarrollo de Mamíferos y líder de la investigación.

“También ilumina nuevos genes activados por SOX9 como posibles blancos terapéuticos”, resaltó la investigadora. Es decir, los resultados permiten vislumbrar opciones para el desarrollo de futuros tratamientos para el cáncer.

El genoma humano no es un libro abierto. De hecho, se parece más a una biblioteca repleta de miles de millones de libros que, en su mayor parte, están bajo llave: la mayor parte del material genético se encuentra en silencio dentro de paquetes de ADN no codificantes y estrechamente ligados, acordonados por proteínas histonas en estado cerrado.

El ADN y las histonas forman lo que se denomina “cromatina cerrada”. Los genes empaquetados en este material enclaustrado son inaccesibles para las proteínas de transcripción, o factores, que ayudarían a expresar los genes que contienen. Pero hay unas pocas y raras llaves que no son simples factores de transcripción.

Estos “factores pioneros” pueden abrir esos paquetes genéticos, ya que poseen el superpoder de asomarse al interior de la cromatina cerrada y reconocer los sitios de unión en su interior. Luego, reclutan a otros factores de transcripción para que les ayuden a abrir la cromatina cerrada y se unan a los sitios receptores del nucleosoma, lo que reprograma la cromatina y activa nuevos genes.

Esto suele ocurrir en las primeras fases del desarrollo, cuando aún no se ha determinado el destino de una célula madre. En la piel adulta, SOX9 se asocia normalmente con el mantenimiento de la identidad de las células madre del folículo piloso adulto. Normalmente está suprimida en las células madre epidérmicas adultas. Pero no es así en los carcinomas de células basales y escamosas.

“En el contexto de la enfermedad, SOX9 se reactiva en las células madre epidérmicas adultas”, explicó Yihao Yang, primer autor del estudio.

Hasta ahora se desconocía cómo se desarrollaba este proceso paso a paso, afirma Yang: “La reprogramación in vitro se produce realmente rápido, en 48 horas. Con una ventana de tiempo tan corta, es difícil obtener una buena resolución de la secuencia de eventos.”

Para averiguarlo, los investigadores diseñaron ratones que contenían una copia de SOX9 que podía activarse en sus células madre epidérmicas adultas cuando los roedores eran alimentados con doxiciclina, un fármaco que inducía el SOX9 transgénico.

“En los tejidos adultos, las decisiones que se tomaban fácilmente en la embriogénesis se suprimen de forma estricta para que las células madre adultas se ciñan a su tarea específica”, explicó Fuchs.

Sin embargo, la liberación de SOX9 resultó ser un potente factor de influencia que reprogramó progresivamente las células madre epidérmicas hacia nuevos destinos. “Expresando únicamente este factor de transcripción SOX9 -comentó Yang-, fuimos capaces de inducir estructuras similares a las del carcinoma de células basales en la sexta semana. En la semana 12, empezamos a ver lesiones parecidas al carcinoma basocelular humano”.

Simultáneamente, siguieron la pista del proceso epigenético que tenía lugar entre bastidores. En las dos primeras semanas, SOX9 desactivó los genes de las células madre epidérmicas. Al invertir su estado normal, empezaron a activar los genes de las células madre del folículo piloso.

Buscando el mecanismo, los investigadores descubrieron que para lograr este cambio de destino, SOX9 secuestró la maquinaria nuclear de los genes epidérmicos activos y llevó este equipo robado a los genes silenciosos del folículo piloso. Después, recurrió a otros factores de transcripción para abrir la cromatina cerrada y unirse a los genes silenciosos, activándolos.

“Cuando SOX9 no podía regularse, las células madre no producían pelo, sino que seguían proliferando y activando varios factores de transcripción nuevos, lo que finalmente conducía a un estado de carcinoma de células basales”, explicó Fuchs.

Este complicado vaivén de identidades sólo fue posible porque SOX9 es un factor pionero, según Yang. ”Sólo un factor pionero tiene la capacidad de acceder a la cromatina cerrada”, señaló.

Como el factor SOX9 está excesivamente activo en muchos de los cánceres muy agresivos, los investigadores pretenden buscar formas de intervenir en su papel en la proliferación de estas células. ”Al identificar cómo cambian las proteínas que interactúan con SOX9 y sus genes diana durante la malignidad, esperamos avanzar en el descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas para estos cánceres”, señaló Fuchs.

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