Por qué el COVID-19 genera cuadros graves en algunas personas y en otras no

El COVID-19 es una enfermedad heterogénea con pocas opciones terapéuticas. ¿Qué causa que COVID-19 sea leve para algunos pero mortal para otros? Esa es una de las preguntas que aún preocupa a los científicos. Un nuevo estudio que se publica en la revista Nature Biotechnology encontró que la propia respuesta inflamatoria antiviral del cuerpo al COVID-19 puede revelar una pista.

Las estimaciones muestran que alrededor del 80% al 90% de las personas con COVID-19 solo experimentan síntomas leves, o ningún síntoma en absoluto. Sin embargo, el 10% al 20% restante desarrollan síntomas mucho más graves, y muchos mueren a causa de la enfermedad. La razón exacta de este fenómeno sigue siendo en gran parte un misterio.

Ahora, un experimento de investigadores de la Universidad de Yale sobre “ratones humanizados”, roedores especialmente diseñados con sistemas inmunológicos similares a los humanos, revela un vínculo entre los síntomas graves de COVID-19 y la respuesta inflamatoria a la infección.

El estudio también sugiere que dos terapias, los anticuerpos monoclonales y el esteroide dexametasona, pueden ser efectivos contra COVID-19 dependiendo del tiempo de tratamiento. Los autores del estudio señalan que los pacientes deben recibir anticuerpos al principio de una infección, mientras que los esteroides solo son efectivos (y seguros) como un enfoque en una etapa posterior.

El uso único de este estudio de roedores con sistemas inmunológicos humanizados permitió a los científicos documentar cuán diferente reacciona el sistema inmunológico humano al COVID-19 .

Los sistemas de modelos precisos son esenciales para evaluar descubrimientos prometedores, pero la mayoría de los modelos disponibles de roedores y primates no humanos no revelan la inmunopatología observada en los pacientes y no son adecuados para probar terapias en el contexto de COVID-19 grave o secuelas posaguda de COVID-19.

“Si se infecta un ratón de laboratorio estándar con SARS-CoV-2, éste se enfermará, pero no lo hará gravemente”, explicó el autor principal de la investigación, Richard Flavell, profesor de inmunobiología en Sterling en Yale. “Planteamos la hipótesis de que un sistema inmunológico humano funcional modelaría la inmunidad humana innata y adaptativa durante la infección por SARS-CoV-2 y conferiría cronicidad y patología observada en los pacientes. Los ratones con un sistema inmunológico humano (ratones humanizados), generados mediante el trasplante de células madre y progenitoras hematopoyéticas humanas (HSPC), son herramientas invaluables para estudiar el sistema inmunológico humano in vivo. Por eso nuestros ratones humanizados se enferman y simplemente no mejoran. Todo su sistema inmunológico está en llamas”.

Las muestras de coronavirus que infectaron a los ratones humanizados procedían directamente de pacientes humanos gravemente enfermos. Luego de aplicar estas cepas a los ratones, los investigadores rastrearon los resultados de salud de los roedores. Los ratones desarrollaron síntomas y problemas consistentes con los observados entre pacientes humanos graves con COVID-19, como daño pulmonar, pérdida de peso y una respuesta inflamatoria constante y aumentada, lo que eventualmente condujo a daño tisular.

La administración de anticuerpos monoclonales justo antes o poco después de la infección ayudó a prevenir los síntomas. Más tarde, sin embargo, los anticuerpos parecieron en gran medida ineficaces. Por el contrario, si bien el esteroide dexametasona fue realmente fatal para los ratones cuando se administró durante la infección temprana debido a la supresión del sistema inmunológico, resultó útil para combatir el COVID-19 durante las últimas etapas de la enfermedad mediante la supresión de la respuesta inflamatoria que daña los órganos.

“Al principio del curso de la enfermedad, una respuesta inmune fuerte es crucial para la supervivencia”, concluyó Esen Sefik, miembro del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) de la Fundación de Investigación del Cáncer Damon Runyon. “Más adelante en la enfermedad, puede ser fatal”.

En el futuro, los autores del estudio también tienen la esperanza de que una mayor investigación con ratones humanizados ayude a responder algunas de las preguntas que rodean los síntomas prolongados del COVID-19, una tarea que ya han emprendido en una siguiente etapa de su investigación.

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