Un estudio descubrió una mutación genética que le permite al cáncer de páncreas resistir los tratamientos

El adenocarcinoma ductal pancreático, la forma más común de cáncer de páncreas que se origina en los conductos de este órgano, resiste los tratamientos habituales y causa la muerte de cerca del 85 % de los pacientes a cinco años del diagnóstico. Esta enfermedad constituye un grave desafío sanitario porque sus síntomas iniciales resultan silenciosos, lo que demora la intervención médica hasta momentos en que la lesión maligna ya invadió áreas corporales vecinas.

Durante mucho tiempo, la oncología clasificó estas células malignas en dos grupos principales, conocidos como variedad clásica, de avance más pausado, y variedad basal, distinguida por una diseminación rápida y destructiva. Sin embargo, la ciencia no lograba comprender por qué vía un conjunto de células pasaba de una categoría a la otra. Esa incógnita impedía explicar por qué terapias que al principio frenaban el tumor perdían su eficacia clínica de forma imprevista.

Frente a este dilema, especialistas de NYU Langone Health, centro médico universitario ubicado en Nueva York, descubrieron el proceso biológico detrás de esa transformación. La investigación, publicada en la revista Nature Genetics, comprobó que el tumor no es una masa estática, sino una comunidad cambiante que modifica su material genético de forma constante para eludir los fármacos y multiplicarse con mayor agresividad.

Un análisis celular y familias tumorales dentro de cada paciente

Para observar este fenómeno con máxima claridad, los autores emplearon la transcriptómica unicelular, esto es, un método de laboratorio que analiza la actividad genética de cada célula por separado en lugar de promediar el tejido en bloque. Mediante esta técnica, los científicos examinaron 443.451 células individuales provenientes de 62 tumores en 56 pacientes, incluyendo muestras tomadas antes y después de la quimioterapia en seis personas.

El estudio reveló que cada paciente alberga entre dos y once clones diferentes, definidos como agrupaciones celulares con una carga genética semejante. Estas poblaciones no actúan de la misma manera: mientras algunas familias adquieren facilidad para viajar a otros órganos, otros linajes se transforman internamente para tolerar los fármacos.

“Nuestro estudio proporciona la visión más granular del adenocarcinoma ductal pancreático hasta la fecha, al mostrar cómo la remodelación genética continua impulsa la evolución del tumor a lo largo de la enfermedad”, afirmó Despoina Kalfakakou, investigadora posdoctoral de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y del Centro Oncológico Perlmutter, según el comunicado de prensa institucional.

La multiplicación del gen MYC empuja a las células hacia un estado más invasivo

Al rastrear la evolución biológica, los especialistas hallaron modificaciones concretas en cada linaje. En particular, observaron que la multiplicación del gen MYC, cuya función normal consiste en regular el crecimiento celular, coincide con la transformación de las células hacia la variedad basal más dañina y difícil de erradicar.

Este cambio molecular silencia las alertas biológicas. En ese sentido, según se detalla en el estudio, “la amplificación focal de MYC se asocia de forma recurrente con transiciones de clásico a basal dentro de los linajes tumorales”, un proceso que reduce la respuesta inmunitaria del paciente. En ensayos de laboratorio, los investigadores bloquearon la actividad de MYC en células basales y observaron que regresaban a la variedad clásica menos agresiva, recuperando su vulnerabilidad ante las defensas.

“Estos hallazgos sugieren que atacar los mecanismos de evolución tumoral, incluido MYC, puede ayudar a frenar la rápida progresión del cáncer”, sostuvo Kalfakakou, según el comunicado de prensa. Dicho de otro modo, frenar ese interruptor genético permitiría despojar al tumor de su armadura biológica.

Nuevos medicamentos en estudio buscan anular los escudos moleculares del tumor

El trabajo también identificó cómo estas poblaciones malignas esquivan al sistema inmunitario. En varios clones celulares se detectó la activación del gen TIGIT, el cual produce una proteína que adormece a las defensas corporales e impide que reconozcan el tejido enfermo.

Al mismo tiempo, las células estudiadas mostraron una supresión en el gen PD1, lo que fundamenta por qué las inmunoterapias habituales suelen fracasar en este tipo de cáncer, según detalló el comunicado de prensa de la institución médica.

“Nuestra investigación también sugiere que el análisis clonal de células individuales ofrece un mejor enfoque para comprender cánceres complejos a medida que se desarrollan con el tiempo”, afirmó Aristotelis Tsirigos, profesor de los departamentos de Medicina y Patología de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y codirector de la División de Medicina de Precisión en NYU Langone Health, según el comunicado de prensa.

Asimismo, Tsirigos añadió que ya existen ensayos clínicos en marcha que evalúan inhibidores de MYC y TIGIT, un paso que orienta la medicina hacia tratamientos dirigidos a frenar la evolución del tumor antes de que aparezca la resistencia.