Identifican cómo se defienden las bacterias de los virus, un hallazgo que podría ser clave ante la resistencia antimicrobiana

Durante décadas, los científicos supieron que las bacterias tienen sistemas inmunitarios propios, capaces de defenderse de los virus que las atacan. Pero uno de los mecanismos más frecuentes de esa defensa permanecía sin explicación: cómo detecta exactamente la bacteria que un virus está dentro de ella y cómo activa la respuesta de emergencia.

Investigadores de la Universidad de Utah acaban de descubrir cómo las bacterias detectan la presencia viral, y la respuesta resultó tan inesperada que el propio científico a cargo del trabajo reconoció no haberla anticipado.

El hallazgo central es que las bacterias identifican la presencia de ciertos virus cuando una enzima viral corta una molécula sensora clave dentro de la célula, lo que dispara toda la cadena de respuesta inmunitaria.

Dicho de otra manera: la bacteria no reconoce al virus por su material genético, sino por la actividad de una de sus herramientas moleculares, una enzima que el virus usa para construirse a sí mismo. El descubrimiento, según el comunicado de prensa de la Universidad de Utah Health, allana el camino para diseñar terapias más eficaces basadas en virus que combaten bacterias y enfrentar la resistencia antimicrobiana. Los resultados fueron publicados en la revista Science.

El sistema de alarma que detecta las herramientas del virus

Para entender el hallazgo, conviene conocer el contexto. Los bacteriófagos son virus que atacan bacterias y se estudian como terapia contra infecciones resistentes a los antibióticos. El problema es que las bacterias tienen defensas propias contra ellos, y comprender cómo funcionan esas defensas es clave para diseñar bacteriófagos capaces de esquivarlas.

Uno de esos sistemas defensivos se llama CBASS, sigla en inglés de “sistemas de señalización antifago basados en oligonucleótidos cíclicos”, siendo que estos últimos son cadenas cortas de moléculas mensajeras que activan respuestas celulares.

Cuando el CBASS se activa, la bacteria desencadena una suerte de “último recurso”: se mata a sí misma antes de que el virus pueda reproducirse y propagarse a las bacterias vecinas, un sacrificio individual para proteger al conjunto. Dada la gravedad de esa consecuencia, el sistema necesita un mecanismo de activación muy preciso, que no dispare la alarma por error.

Lo que Samuel Hobbs, doctor en bioquímica y profesor asistente de la Universidad de Utah Health, descubrió es que esa activación precisa depende de reconocer la actividad de una proteasa viral, una enzima que los bacteriófagos usan para cortar y procesar otras proteínas durante el ensamblaje del propio virus.

“Ciertos tipos de fagos tienen una proteína llamada proteasa, que degrada otras proteínas”, explicó Hobbs, primer autor del estudio, según el comunicado de prensa. “Encontramos que la proteasa del fago actúa directamente sobre la proteína de la bacteria huésped, y esa es la señal que activa toda la cascada de señalización”, añadió.

El mecanismo: un cable trampa molecular

Para llegar a ese resultado, el equipo trabajó con un bacteriófago llamado T4, un virus modelo que infecta la bacteria Escherichia coli y que ha sido estudiado durante décadas. Según se detalla en el estudio, los investigadores descubrieron que la activación del CBASS ocurre durante las etapas tardías del ciclo de infección del virus, precisamente cuando el bacteriófago está ensamblando su cápsula proteica, llamada procápsida.

En ese momento, el virus produce una proteasa, la proteína gp21, cuya función es procesar y madurar esa cápsula. Al actuar sobre las proteínas del propio fago, esa proteasa también corta, de forma colateral, un lazo desordenado de la proteína sensora bacteriana, es decir, una región flexible y expuesta, y ese corte es el que activa toda la respuesta inmunitaria.

El paper describe esa región de la proteína bacteriana como un “lazo de activación” que funciona a modo de cable trampa molecular: cuando la proteasa viral lo corta, la enzima sensora se activa y comienza a producir señales químicas que desencadenan la defensa.

“Esta es una forma totalmente nueva en que estas proteínas de las células huésped se activan”, señaló Hobbs, según el comunicado de prensa. “Nunca habría imaginado que así iba a funcionar”, agregó.

Lo que hace al mecanismo especialmente relevante es su diferencia con otros sistemas antivirales conocidos: mientras que las defensas similares en animales y otras bacterias se activan por la presencia de material genético viral, el CBASS estudiado aquí responde a la actividad enzimática del virus. El trabajo concluye que la proteasa viral es “suficiente para activar el CBASS in vivo”, y que el lazo de activación funciona como “un sensor molecular de la actividad proteasa”.

El hallazgo afecta a miles de sistemas inmunitarios bacterianos y tiene vínculos con la inmunidad humana

Uno de los aspectos más relevantes del trabajo es su alcance. Según se detalla en el estudio, los investigadores analizaron la diversidad de enzimas del tipo CD-NTasa, las proteínas sensoras centrales del sistema CBASS, y encontraron que el 24% de todos los sistemas CBASS conocidos contienen una enzima con un lazo de activación expuesto en la misma posición tridimensional que el descrito en el estudio.

Eso equivale a más de 1.300 enzimas diferentes distribuidas en múltiples familias de bacterias, lo que convierte al mecanismo en una estrategia defensiva de amplia distribución en el mundo microbiano.

El hallazgo también tiende un puente hacia la inmunidad humana. El sistema CBASS es evolutivamente emparentado con una vía de defensa antiviral presente en células animales, que involucra a la proteína cGAS y al receptor STING, cuya función es detectar infecciones virales y coordinar la respuesta inmune.

La existencia de esta relación evolutiva sugiere que el mecanismo de reconocimiento de proteasas virales puede haber persistido desde que bacterias y organismos complejos compartían un ancestro común.

“El hecho de que estos sistemas estén conservados entre bacterias y humanos sugiere que se han mantenido en estos diferentes organismos a lo largo de toda esa trayectoria evolutiva”, afirmó Hobbs, según el comunicado de prensa de la Universidad de Utah Health.

“Las células nos están diciendo que este es un camino muy importante, porque lo han conservado durante miles de millones de años”, completó. El equipo prevé que comprender este mecanismo permitirá diseñar bacteriófagos capaces de evadir las defensas bacterianas y mejorar las terapias contra infecciones que hoy resisten los antibióticos disponibles.