Hallan una conexión genética y hormonal que podría explicar diferencias en la enfermedad de Crohn

La enfermedad de Crohn es un tipo de afección inflamatoria intestinal que puede afectar cualquier parte del tubo digestivo, desde la boca hasta el ano. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos (CDC), puede inflamar la pared intestinal y causar áreas de daño que alcanzan capas profundas del tejido.

Entre sus síntomas frecuentes se encuentran diarrea, dolor abdominal, fatiga y pérdida de peso, aunque la intensidad puede variar y alternar períodos de brote con etapas de remisión. Una revisión global publicada en la revista The Lancet Gastroenterology & Hepatology estimó que la prevalencia de Crohn alcanza los 84,2 casos por cada 100.000 personas.

Esa variabilidad es una de las preguntas centrales de la investigación actual: por qué algunas personas desarrollan formas más intensas, por qué la enfermedad no progresa igual en todos los pacientes y qué factores biológicos pueden modificar la respuesta inflamatoria intestinal.

En ese contexto, un estudio publicado en PLOS Biology y difundido por la Universidad de Bath analizó una posible interacción entre el estrógeno (una hormona sexual presente en mayor proporción en mujeres) y NOD2, uno de los genes más vinculados al riesgo de Crohn. El trabajo, realizado en un modelo de pez cebra, encontró que la señalización hormonal puede alterar el equilibrio intestinal cuando falla ese gen del sistema inmunitario.

La relación entre estrógeno, NOD2 e inflamación intestinal

NOD2 es un gen vinculado al sistema inmunitario. Su función ayuda al intestino a reconocer señales de microbios y a mantener un equilibrio entre defensa e inflamación. Cuando ese equilibrio falla, pueden aparecer alteraciones en la barrera intestinal, que es la capa de células que separa el interior del intestino del resto del organismo.

En el modelo de pez cebra, los investigadores observaron que, cuando NOD2 no funcionaba correctamente, también aumentaban señales relacionadas con el estrógeno. Ese cambio coincidía con defectos intestinales similares a los observados en procesos inflamatorios.

Para comprobar esa relación, el equipo expuso peces sanos a estrógeno. El resultado fue que varios de los cambios intestinales aparecieron también en esos animales. En cambio, cuando usaron tamoxifeno, un fármaco que bloquea o modula la acción de la hormona en algunos tejidos, parte del daño se redujo.

El profesor Edan Foley, de la Universidad de Bath, resumió el hallazgo en declaraciones difundidas por la institución: “Hemos encontrado una relación directa entre el estrógeno y la inflamación intestinal observada en la enfermedad de Crohn”.

Qué querían investigar

Las variantes de NOD2 se conocen desde hace años como un factor de susceptibilidad genética para Crohn. Pero saber que un gen está asociado a una enfermedad no alcanza para entender cómo contribuye al daño.

El equipo buscó analizar qué ocurre en el intestino cuando ese gen deja de funcionar correctamente. Para eso, desarrolló un modelo de pez cebra con una mutación en NOD2 mediante la técnica de edición genética CRISPR-Cas9.

El pez cebra se usa con frecuencia en investigación biomédica porque permite observar procesos de desarrollo, inmunidad e inflamación en un organismo vivo completo. En este caso, sirvió para estudiar cómo interactúan genética, hormonas y respuesta inmunitaria en el intestino.

La primera autora, Mckenna Eklund, explicó, según la Universidad de Bath, que este modelo permite “estudiar la biología intestinal en un organismo vivo completo y generar grandes conjuntos de datos controlados”, algo especialmente útil para investigar la interacción entre genes, hormonas y respuestas inmunitarias.

Qué mostró el modelo de pez cebra

Los peces con deficiencia de NOD2 presentaron alteraciones en el intestino. El trabajo detectó menor longitud intestinal, cambios en células epiteliales e inmunitarias, reducción de señales de renovación del tejido y mayor actividad de rutas relacionadas con el estrógeno.

El epitelio intestinal es la capa de células que recubre el interior del intestino y actúa como una barrera frente a microorganismos, alimentos y sustancias externas. Cuando esa barrera se altera, puede facilitar procesos inflamatorios.

El análisis de células intestinales mostró que la pérdida de función de NOD2 no afectaba solo a un tipo celular. Los cambios aparecieron tanto en compartimentos epiteliales como inmunitarios, lo que sugiere que el gen cumple un papel amplio en la organización y el mantenimiento del tejido intestinal.

El papel del estrógeno

La señal más llamativa apareció al revisar los genes activos en el intestino. En los peces con alteración de NOD2, los investigadores encontraron un aumento de genes sensibles al estrógeno.

Para probar si esa señal hormonal podía tener efectos funcionales, expusieron peces sanos a estrógeno. Según la Universidad de Bath, esa exposición reprodujo varios rasgos observados en los animales con deficiencia de NOD2, como menor renovación del epitelio y cambios en células inmunitarias asociadas al intestino.

El patrón contrario apareció con tamoxifeno. El artículo científico lo describe como un modulador del receptor de estrógeno que revirtió defectos epiteliales en los peces con deficiencia de NOD2.

El hallazgo no significa que el tamoxifeno sea un tratamiento probado para personas con Crohn. En este estudio, fue usado como una herramienta experimental para explorar la relación entre señalización estrogénica, NOD2 e integridad intestinal.

Foley señaló que los resultados muestran que regular la señalización del estrógeno es importante para mantener una salud intestinal normal y que esto podría ayudar a explicar por qué Crohn afecta de forma distinta a unas personas y otras.

Por qué puede ayudar a entender diferencias entre mujeres y hombres

La Universidad de Bath presentó el estudio como una posible pista sobre por qué la enfermedad de Crohn puede afectar de manera distinta según el sexo. La primera autora, Mckenna Eklund, señaló, según la universidad: “Crohn es más frecuente en mujeres que en hombres, pero históricamente gran parte de la investigación en inmunología ha dependido en exceso de modelos animales machos, así que existe una gran falta de datos que debemos cubrir para entender qué ocurre”.

El artículo científico también detectó diferencias por sexo en algunos efectos. Varias respuestas fueron más marcadas en hembras, aunque ciertos cambios intestinales aparecieron en ambos sexos. Para los autores, esto sugiere que NOD2 regula programas intestinales compartidos, pero que el entorno hormonal puede modificar la intensidad del daño.

Qué límites tiene el estudio

El trabajo fue realizado en pez cebra, por lo que no permite trasladar sus conclusiones de forma directa a pacientes. Además, el modelo usado representa una pérdida fuerte de función de NOD2, mientras que en humanos la enfermedad de Crohn suele asociarse a variantes que reducen o modifican la función del gen, no necesariamente a su eliminación completa.

Los autores también advierten que todavía no está claro qué receptor de estrógeno explica los efectos observados. Además, tanto el estrógeno como el tamoxifeno pueden actuar por vías adicionales.

Por eso, el estudio no propone una terapia lista para usar. Su aporte es mecanístico: muestra una posible vía biológica por la cual la genética, las hormonas y la respuesta inmunitaria pueden interactuar en el intestino.

Si estos resultados se confirman en otros modelos y en estudios humanos, podrían ayudar a orientar investigaciones más personalizadas, especialmente en pacientes con distintas variantes genéticas y perfiles hormonales.