Cómo una enzima localiza daños en el ADN deslizándose sobre la propia hebra

Investigadores identificaron que la enzima APE1 detecta daño en el ADN al deslizarse a lo largo de la molécula, un mecanismo que ayuda a explicar cómo las células encuentran con rapidez lesiones que, si no se reparan, pueden derivar en cáncer y envejecimiento, según informó el portal científico Phys.org.

El hallazgo, publicado en Nucleic Acids Research, describe una estrategia de difusión unidimensional: en lugar de saltar de forma aleatoria entre distintos puntos del genoma, la enzima se desplaza de manera lineal a lo largo de la hebra de ADN hasta localizar los llamados sitios apurínicos/apirimidínicos, o sitios AP, donde se perdió una de las letras de la información genética.

Cada día se producen miles de lesiones en el ADN del cuerpo humano. Entre ellas, los sitios AP son clave porque su reparación defectuosa puede desencadenar mutaciones asociadas a tumores y al deterioro celular progresivo. Encontrar esos daños diminutos dentro de la vastedad del genoma es, según los autores, como hallar una aguja en una ciudad entera.

APE1 encuentra esos daños al avanzar sobre el propio ADN, como si usara la molécula como una vía de desplazamiento, en lugar de saltar sin dirección entre distintos puntos del genoma.

El trabajo fue liderado por el profesor Gwangrog Lee del Departamento de Ciencias Biológicas del Instituto Coreano de Ciencia y Tecnología Avanzada (KAIST), junto con equipos del profesor Ja Yil Lee en la Universidad Nacional de Ciencia y Tecnología de Ulsan (UNIST) y del profesor Jejoong Yoo en la Universidad Sungkyunkwan, ambas también de Corea del Sur.

Cómo APE1 recorre el ADN en busca de daños

Para reconstruir ese comportamiento, los investigadores combinaron tres herramientas: smFRET (FRET de molécula única), una técnica de microscopía de fluorescencia que permite observar en tiempo real el movimiento y los cambios estructurales de biomoléculas individuales; la tecnología DNA curtain, que alinea múltiples hebras de ADN para estudiar su interacción con proteínas; y dinámica molecular, un método de simulación computacional que reproduce el movimiento de átomos y moléculas para predecir su comportamiento.

Esa combinación permitió seguir el desplazamiento de APE1 en tiempo real y determinar que su patrón de búsqueda depende del contacto continuo con la hebra. El estudio plantea que ese patrón de búsqueda vuelve más eficiente la detección eficiente de lesiones en el genoma.

El trabajo también identificó una pieza concreta que sostiene esa capacidad: la región terminal flexible de la enzima, conocida como región intrínsecamente desordenada o IDR. Se trata de un segmento proteico sin estructura fija que puede moverse con libertad.

Esa región funciona como un gancho que ayuda a APE1 a mantenerse unida al ADN durante más tiempo y a avanzar sin desprenderse. Cuando los investigadores eliminaron esa región, la capacidad de la enzima para encontrar sitios dañados cayó más de 5 veces.

Qué más encontró el estudio y qué podría lograrse

El estudio también determinó que los iones de magnesio (Mg²⁺), no cumplen solo una función auxiliar en la reacción, sino que son elementos clave para mejorar la búsqueda del daño. Los investigadores observaron que esos iones estabilizan la unión entre APE1 y el ADN y facilitan un desplazamiento más eficaz a lo largo de la hebra.

Para el profesor Gwangrog Lee, el estudio “identificó el mecanismo por el cual una biomolécula busca con rapidez daños en el ADN a través de una región intrínsecamente desordenada y luego opera con precisión mediante una región estructurada”.

Por su parte, Ja Yil Lee de UNIST subrayó que la IDR, capaz de moverse con flexibilidad e interactuar con diversas moléculas, cumple un papel central en la detección del daño genético.

El profesor de KAIST añadió: “Este principio podría aportar una pista clave para desarrollar fármacos anticancerígenos de próxima generación que desactiven las funciones de reparación del ADN en las células cancerosas, así como para la investigación sobre la supresión del envejecimiento”.