Qué son los relojes circadianos del organismo y cómo influyen en la respuesta a tratamientos contra el cáncer

Los ritmos circadianos, que organizan la fisiología humana en ciclos de aproximadamente 24 horas, emergen como moduladores clave del desarrollo tumoral y de la respuesta a los tratamientos oncológicos.

En un nuevo estudio científico destacado por el prestigioso cardiólogo Eric Topol y publicado en The Journal Clinical Investigation, científicos postulan: “Los relojes circadianos rigen los ritmos diarios en los procesos celulares y fisiológicos, como el ciclo celular, la reparación del ADN, el metabolismo y la función inmunitaria, que influyen en el desarrollo del cáncer y la respuesta al tratamiento. La alteración de los reguladores circadianos promueve o suprime la malignidad según el tipo de tumor y el contexto biológico”.

“Nuestro reloj circadiano y la cronoterapia contra el cáncer: una excelente nueva revisión”, escribió Topol en la red social X.

Esto explica por qué los relojes circadianos pueden actuar tanto como supresores tumorales como impulsores de la malignidad, según el tipo de cáncer, el tejido afectado y el entorno biológico en el que se desarrollan.

Del movimiento de las plantas al núcleo de la célula tumoral

El estudio de los ritmos circadianos comenzó con observaciones sencillas, como el movimiento diario de las hojas de las plantas, y se expandió hasta abarcar organismos tan diversos como bacterias, insectos y mamíferos.

En humanos, estos ritmos coordinan funciones críticas para la salud, como el sueño, el metabolismo energético, la respuesta inmune y la secreción hormonal. Su sincronización depende de señales ambientales, en especial la luz y la alimentación.

En los mamíferos, el marcapasos central del sistema circadiano se ubica en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Esta estructura recibe información lumínica desde la retina y distribuye señales temporales al resto del organismo mediante vías neuronales, hormonas, variaciones de temperatura corporal y metabolitos. A su vez, cada tejido posee relojes periféricos que ajustan su funcionamiento local en diálogo con ese centro coordinador.

A nivel celular, el reloj circadiano funciona gracias a un circuito de retroalimentación molecular. El núcleo del sistema lo forman proteínas como BMAL1 y CLOCK, que activan la expresión de genes específicos. Entre ellos se encuentran PER y CRY, que más tarde inhiben esa activación inicial y reinician el ciclo. Este mecanismo rítmico regula miles de genes implicados en procesos fundamentales para la vida celular.

Cuando este sistema se desajusta, los efectos se extienden mucho más allá del sueño. Estudios epidemiológicos asociaron la alteración circadiana con un mayor riesgo de cáncer, al punto de que el trabajo nocturno quedó clasificado como un probable carcinógeno humano. No obstante, la diversidad de términos utilizados para describir estas disrupciones —como jet lag crónico, desalineamiento circadiano o alteración del reloj molecular— dificultó durante años la interpretación de los resultados y la comprensión de los mecanismos involucrados.

La investigación experimental aportó claridad al mostrar que la desalineación ambiental, como la exposición a ciclos de luz y oscuridad alterados, exacerba el crecimiento tumoral en numerosos modelos animales. Tumores de colon, mama, pulmón, hígado, melanoma y osteosarcoma respondieron con un aumento de la carga tumoral bajo condiciones de disrupción circadiana. Sin embargo, este efecto no resultó universal, ya que ciertos linfomas no mostraron cambios, lo que reforzó la idea de una influencia dependiente del contexto.

El papel de los componentes del reloj molecular también varió según el tipo de cáncer. En tumores de páncreas, colon y pulmón, la pérdida de BMAL1 se asoció con mayor proliferación celular, menor apoptosis y desregulación metabólica, lo que sugirió un rol supresor tumoral de este factor.

En contraste, en glioblastoma, leucemia mieloide aguda y carcinoma renal de células claras, la eliminación de BMAL1 o CLOCK indujo detención del ciclo celular, diferenciación y apoptosis, lo que indicó una función opuesta.

Estos resultados mostraron que los relojes circadianos no actúan de manera aislada. Interactúan con vías oncogénicas, factores metabólicos y sensores de oxígeno, como HIF2α, lo que explica por qué una misma proteína puede favorecer o frenar la malignidad según el escenario biológico. La genética del huésped, el estado del tejido y las mutaciones presentes condicionan de forma decisiva estos efectos.

Cronoterapia y medicina del tiempo, una oportunidad para la oncología de precisión

El reconocimiento del reloj circadiano como modulador del cáncer abrió la puerta a un campo con impacto clínico directo: la cronoterapia. Este enfoque busca optimizar la eficacia de los tratamientos y reducir su toxicidad al alinear la administración de los fármacos con los ritmos biológicos del paciente o al intervenir de forma selectiva sobre componentes del reloj molecular.

La evidencia acumulada mostró que el momento del día en el que se administra un fármaco puede alterar de manera significativa su absorción, distribución, metabolismo y eliminación. También puede modificar la sensibilidad de las células tumorales y de los tejidos sanos, lo que explica por qué un mismo tratamiento resulta más efectivo y menos tóxico cuando se aplica en una fase circadiana específica.

Dentro de la medicina circadiana se distinguen varias estrategias. Una de ellas apunta a reforzar los ritmos endógenos mediante intervenciones en el estilo de vida, como regular el sueño, la alimentación y la actividad física. Otra se centra en el desarrollo de fármacos capaces de modular directamente el reloj molecular. En este grupo aparecen moléculas pequeñas con efectos antitumorales, como agonistas de REV-ERB, estabilizadores de CRY y compuestos que interfieren con proteínas del reloj.

Sin embargo, esta aproximación plantea desafíos importantes. El reloj circadiano también sostiene la homeostasis de los tejidos sanos, por lo que su inhibición sistémica conlleva riesgos de toxicidad.

Frente a este escenario, la investigación actual propone estrategias más refinadas, orientadas a bloquear únicamente aquellas interacciones del reloj que los tumores secuestran para su beneficio. Ejemplos de este enfoque incluyen la inhibición del complejo BMAL1-HIF2α en el carcinoma renal o la potenciación de la degradación de MYC mediada por CRY2 en ciertos linfomas.

La aplicación clínica de la cronoterapia enfrenta, además, barreras logísticas y biológicas. La variabilidad interindividual de los ritmos circadianos obliga a considerar el cronotipo de cada paciente. No todos responden igual a un tratamiento administrado a la misma hora. Por eso, la identificación de biomarcadores confiables, como la cronotipificación sanguínea, se volvió una prioridad para personalizar estas intervenciones.

Los ensayos clínicos del futuro deberán integrar estos parámetros temporales. Incorporar el perfil circadiano del paciente y del tumor permitiría ajustar la administración de quimioterapia, terapias dirigidas e inmunoterapia con mayor precisión. Esta perspectiva no solo apunta a mejorar los resultados oncológicos, sino también a reducir los efectos adversos que deterioran la calidad de vida.

En conjunto, los avances en biología circadiana redefinen la comprensión del cáncer como una enfermedad que también responde al tiempo. El reloj interno del cuerpo se consolida como un modulador potente, aunque profundamente dependiente del contexto.

Integrar esta dimensión temporal en el diagnóstico y el tratamiento representa uno de los desafíos más prometedores de la oncología de precisión. Detectar cuándo intervenir puede resultar tan decisivo como saber cómo hacerlo.