La combinación de inmunoterapia y terapia dirigida representa un avance relevante en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, según los resultados del ensayo clínico internacional STELLAR-303.
Investigadores de la University of California, Los Angeles (UCLA) y colaboradores en 16 países demostraron que la administración conjunta de zanzalintinib, un inhibidor multiquinasa, y atezolizumab, un inhibidor de puntos de control inmunitario, prolonga la supervivencia y retrasa la progresión de la enfermedad en pacientes que ya no responden a las terapias estándar.
Los hallazgos, publicados en The Lancet y presentados en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica, constituyen el primer avance significativo en la supervivencia de la mayoría de los pacientes con este tipo de cáncer avanzado.
El ensayo STELLAR-303 incluyó a 901 personas con cáncer colorrectal metastásico previamente tratado, reclutadas entre septiembre de 2022 y julio de 2024 en 121 centros de 16 países. Según The Lancet, los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir la combinación de zanzalintinib y atezolizumab o el tratamiento estándar con regorafenib.
Tras un seguimiento medio de 18 meses, la supervivencia global mediana fue de 10,9 meses en el grupo de la nueva combinación, frente a 9,4 meses con regorafenib, lo que implica una reducción del riesgo de muerte del 20%.
Además, el 20% de los pacientes tratados con la combinación seguía con vida a los dos años, el doble que con el tratamiento estándar, según datos de la UCLA.
Impacto en subgrupos de pacientes y relevancia clínica
El beneficio de supervivencia se observó en todos los subgrupos analizados, incluso en personas con metástasis hepáticas, una población que históricamente responde poco a la inmunoterapia. The Lancet informa que, en el subgrupo sin metástasis hepáticas, la supervivencia mediana alcanzó los 15,9 meses con la combinación, frente a 12,7 meses con regorafenib.
J. Randolph Hecht, líder del estudio en la UCLA, señaló la importancia de este avance para pacientes sin inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) ni deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR), quienes representan el 95% de los casos y hasta ahora no se beneficiaban de la inmunoterapia convencional. “Este estudio representa un paso importante para un grupo de pacientes que históricamente ha contado con muy pocas opciones terapéuticas”, afirmó.
Respecto a la progresión de la enfermedad, la combinación de zanzalintinib y atezolizumab consiguió retrasar el avance tumoral: el tiempo mediano hasta la progresión fue de 3,7 meses, frente a 2,0 meses con regorafenib, según la UCLA. La tasa de respuesta objetiva —reducción del tamaño tumoral— fue del 4% con la combinación, comparado con el 1% del tratamiento estándar.
Mecanismo de acción y perfil de seguridad
El mecanismo de acción de la combinación se basa en la capacidad de zanzalintinib para bloquear varias vías de señalización responsables del crecimiento tumoral y de la supresión de la respuesta inmune, incluidas VEGFR, MET y las quinasas TAM, según la UCLA.
Al inhibir estos factores, zanzalintinib altera el microambiente tumoral y lo vuelve más vulnerable frente a la acción de atezolizumab, que reactiva la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas. The Lancet destaca que esta estrategia sin necesidad de quimioterapia propone una alternativa innovadora para personas con enfermedad avanzada y resistencia a tratamientos previos.
En cuanto a la seguridad, The Lancet indica que los efectos adversos asociados a la combinación fueron manejables y similares a los esperados para estos fármacos. Los eventos de grado 3 o superior se registraron en el 60% de los pacientes tratados con zanzalintinib y atezolizumab, frente al 37% en el grupo de regorafenib. Los efectos secundarios más comunes incluyeron fatiga, hipertensión arterial y diarrea. Vale destacar que se informaron cinco muertes asociadas a la combinación y una al tratamiento estándar.
Contexto clínico y perspectivas
Hasta este momento, las alternativas para pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario eran limitadas y lograban beneficios escasos, con una supervivencia media de siete a nueve meses, según la UCLA. Solo un pequeño subgrupo (alrededor del 5%) con tumores MSI-H o dMMR respondía favorablemente a la inmunoterapia.
El ensayo STELLAR-303 demuestra, por primera vez, un beneficio claro de supervivencia con un esquema basado en inmunoterapia en la mayoría de los pacientes, un resultado que podría modificar el estándar de tratamiento. “Quizá estemos encontrando finalmente formas de hacer que la inmunoterapia funcione para más pacientes con cáncer colorrectal”, señaló Hecht.
Ante estos resultados, la combinación de inmunoterapia y terapia dirigida se perfila como una opción terapéutica innovadora, con potencial para transformar el abordaje del cáncer colorrectal metastásico resistente a los tratamientos convencionales.
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