La melatonina, en la mira como potencial tratamiento para las secuelas neurológicas que provoca la infección por COVID-19

Existen prometedores efectos del conocido protector cerebral como herramienta terapéutica contra la “disfunción multiorgánica” en pacientes infectados. Infobae dialogó con el doctor Daniel Cardinali, líder de una investigación argentina

dablanco@infobae.com
Si bien el síntoma neurológico más frecuente del COVID-19 es la anosmia y la ageusia, se comprobó que, en algunos casos, el virus puede seguir su camino, lesionar el nervio olfatorio y llegar al sistema nervioso central (Shutterstock)
Si bien el síntoma neurológico más frecuente del COVID-19 es la anosmia y la ageusia, se comprobó que, en algunos casos, el virus puede seguir su camino, lesionar el nervio olfatorio y llegar al sistema nervioso central (Shutterstock)

La centralidad que lograron los corticoides entre las opciones terapéuticas más prometedoras para frenar el avance del COVID-19 y sobre todo evitar que el cuadro de un paciente positivo empeore severamente hasta requerir atención intensiva tiene mucho que ver con el éxito del flamante estudio RECOVERY que impulsó la Universidad de Oxford, el cual demostró- a través del uso de la dexametasona- reducir la mortalidad en un tercio de los pacientes conectados a respiradores.

Esta línea científica de tratamientos terapéuticos contra el COVID-19 - hoy transformada en surco- de fármacos baratos, accesibles, conocidos y disponibles para la mayoría se convierten en la gran punta de lanza para salvar vidas de pacientes moderados a graves a causa del coronavirus. Allí emerge con fuerza el trabajo en el tiempo del investigador Daniel Cardinali, médico argentino y asesor del Vicerrectorado de Investigación e Innovación Académica de la Universidad Católica Argentina (UCA), quien coloca en el podio de las opciones terapéuticas con evidencia científica respaldatoria a otra droga conocida para la mayoría, la melatonina.

Consultado por Infobae, Cardinali, especialista en fisiología y farmacología con más de 50 años de estudio en melatonina, y quien ha desarrollado sus aplicaciones terapéuticas más famosas en la Medicina del Sueño, explicó, “el estudio preliminar Recovery de la Universidad de Oxford planteó con éxito en miles de pacientes que los corticoides en dosis bajas a través de la droga dexametasona (como agente antiinflamatorio) reduce un tercio los episodios fatales frente a los enfermos por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2.

La investigación científica a cargo del doctor Cardinali publicada en Melatonina paper
La investigación científica a cargo del doctor Cardinali publicada en Melatonina paper

Pero de los corticoides también hay que decir -advirtió Cardinali- que no previenen la crisis inflamatoria que provoca el COVID-19 en el organismo -por algunos expertos definida como una tormenta de citoquinas- y responsable de la espiralización hacia un cuadro grave donde el paciente requerirá internación en una Unidad de Terapia Intensiva (UTI) y sumado a que si este tipo de pacientes se reproducen en forma exponencial podrán como primer consecuencia inmediata, generar un colapso del sistema sanitario. Frente a esto se abre un lugar destacado para el aporte de otro agente antiinflamatorio como la melatonina, que no solo tiene la condición positiva de ser un agente antiinflamatorio, sino también de ser inmunoreguladora”.

El doctor Cardinali de la UCA publicó un artículo en la revista científica Melatonin Research en el que explica que, si bien en los pacientes infectados con COVID-19 los hallazgos clínicos indican que la inflamación excesiva y un sistema inmunitario deprimido contribuyen sustancialmente a la enfermedad pulmonar, otras evidencias avalan una lesión importante del sistema nervioso central (encéfalo y médula espinal). Un reciente informe de infiltración viral del tronco encefálico en muestras patológicas de pacientes fallecidos por coronavirus plantea la posibilidad de que parte de la fisiopatología del cuadro infeccioso sea de origen neurológico.

El potencial terapéutico de la melatonina como agente para contrarrestar las consecuencias de las infecciones por COVID-19 se debe a sus efectos de gran alcance como un poderoso antioxidante, antiinflamatorio e inmunoestimulante, así como a una posible acción antiviral. Es por eso que el trabajo de Cardinali por un lado, reafirma lo ya conocido de la melatonina como los efectos protectores que ejerce sobre el cerebro; y por el otro, que a diferencia de los corticoides convencionales -que se usaron en Recovery- es inmunomoduladora.

La luz azul de las pantallas suprime la producción de la melatonina, lo que retrasa el inicio del sueño (Shutterstock)
La luz azul de las pantallas suprime la producción de la melatonina, lo que retrasa el inicio del sueño (Shutterstock)

Analizar las secuelas neurológica del COVID-19 y su impacto en el Sistema Nervioso Central (SNC) refuerza la idea de que la enfermedad que causa el SARS-CoV- 2 no se trata solo de una infección pulmonar como se creyó en el primer momento que apareció la pandemia, sino que en realidad se trata de una infección generalizada que abarca al SNC. Y la prueba más contundente de que el coronavirus afecta al SNC es la aparición de síntomas en los positivos como la anosmia (falta de olfato ) y disgeusia (falta de gusto); al punto que en el caso argentino la autoridad sanitaria Nacional (el Ministerio de Salud) incorporó esos síntomas a la definición de caso sospechoso.

“Lo que tenemos que resolver en el tratamiento con melatonina es la precisión de las dosis. En los protocolos que ya hemos presentado a la autoridad regulatoria Nacional (ANMAT) ya planteamos la necesidad de que nos aprueben el aumento de las dosis de melatonina para la terapéutica contra el coronavirus. Estas dosis deben ser superiores respecto de las que habitualmente se venden por venta libre, para que pueda ejercer ese rol protector sobre el SNC y transformarse en una herramienta preventiva para los contagiados de COVID-19”, afirmó Cardinali.

Y con un entusiasmo contagioso y asertivo que le proveen las evidencias científicas que surgen de sus últimos estudios, Cardinali propone que se aplique melatonina rápidamente una vez que se detecte un positivo, para evitar así que la enfermedad escale en el paciente. Sin embargo, los resultados promisorios del protocolo clínico no alcanzaron para que la ANMAT apruebe el trabajo.

El doctor Daniel Pedro Cardinali destacó que los corticoides no previenen la crisis inflamatoria que provoca el COVID-19 en el organismo, definida como una tormenta de citoquinas
El doctor Daniel Pedro Cardinali destacó que los corticoides no previenen la crisis inflamatoria que provoca el COVID-19 en el organismo, definida como una tormenta de citoquinas

El origen de todo

En el contexto pandémico que ya lleva más de 11 meses en el mundo entero por la aparición del virus SARS-COV-2 existen numerosas investigaciones y estudios científicos que vinculan la posibilidad de que parte del cuadro infeccioso severo por COVID 19 sea de origen neurológico. Y a pesar del mar de incertidumbres por el cual aún navega la ciencia respecto del coronavirus, existen algunas certezas que reúnen consenso. Una de ellas es una preocupación: que desvela a los investigadores y que es encontrar el tratamiento para mitigar las graves consecuencias derivadas de la disfunción multiorgánica en los pacientes infectados por la COVID-19.

Si bien en todo el mundo el síntoma neurológico más frecuente es la anosmia y la ageusia, se comprobó que, en algunos casos, el virus puede seguir su camino, lesionar el nervio olfatorio y llegar al sistema nervioso central. Los cuadros clínicos pueden ser variados, como meningitis y encefalitis, convulsiones, síndrome confusional y coma. En las personas que ya tienen un deterioro cognitivo, como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, el virus puede agravar el cuadro.

Una vieja conocida

La melatonina es conocida desde hace muchos años como la hormona vinculada al ciclo del sueño; y a la vez es un poderoso agente neuroprotector y destacada en un paper científico de Frontiers in Endocrinology de gran potencia para contrarrestar y prevenir las consecuencias de las infecciones por COVID-19. En vista de la evidencia recientemente informada sobre la aparición de secuelas neurológicas en pacientes infectados con COVID-19, surge otra posible aplicación de melatonina en función de sus propiedades neuroprotectoras.

“La propuesta preventiva de aplicación terapéutica de la melatonina a pacientes positivos tan pronto el paciente tenga síntomas; es administrarla en dosis altas ni bien el paciente tenga síntomas, frenar el cuadro inflamatorio y evitar así que escale la enfermedad y tener que entrar en terapia intensiva”, indica Cardinalli.

La melatonina es conocida desde hace muchos años como la hormona vinculada al ciclo del sueño; y a la vez es un poderoso agente neuroprotector y destacada en un paper científico de Frontiers in Endocrinology de gran potencia para contrarrestar y prevenir las consecuencias de las infecciones por COVID-19 (Shutterstock)
La melatonina es conocida desde hace muchos años como la hormona vinculada al ciclo del sueño; y a la vez es un poderoso agente neuroprotector y destacada en un paper científico de Frontiers in Endocrinology de gran potencia para contrarrestar y prevenir las consecuencias de las infecciones por COVID-19 (Shutterstock)

El ensayo clínico de Granada

Meses atrás, un grupo científico de la Universidad de Granada comenzó a probar la melatonina en pacientes con COVID-19. Cardinali se refirió a la investigación en España, la cual ha sido aprobada además por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), al destacar: “Es muy promisorio que la Universidad de Granada haya comenzado el protocolo clínico en pacientes en España. La agencia regulatoria española conformó un protocolo preventivo para comenzar a aplicarlo en hospitales de Madrid; y allí la melatonina suena muy prometedora porque a diferencia de la dexametasona, ésta no tiene un efecto preventivo. Algo que en la Argentina no podemos hacer hasta que la autoridad regulatoria local apruebe nuestro protocolo”.

El ensayo clínico español forma parte de un estudio en Fase II unicéntrico, de doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, y se llevará a cabo con pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) del hospital madrileño de La Paz. Los investigadores confían en el éxito del “Melcovid” por su experiencia previa en otros ensayos clínicos con manifestaciones inflamatorias como en la COVID-19. La utilidad de este nuevo tratamiento pretende tener en cuenta que la alta mortalidad de esta enfermedad se produce entre otras causas por la exagerada activación de la inmunidad innata, al igual que ocurre en la sepsis, así como una generación excesiva de radicales libres, lo que daña a los órganos y tejidos.

España avanzó con un estudio clínico sobre uso de la melatonina para COVID-19 (REUTERS/Sergio Pérez)
España avanzó con un estudio clínico sobre uso de la melatonina para COVID-19 (REUTERS/Sergio Pérez)

En muchos casos, la muerte se produce por sepsis y fallo multiorgánico, por lo que el fármaco de melatonina se puede convertir en un potente aliado frente a la COVID-19. “Este ensayo nos va a permitir entender la eficacia de melatonina y la dosis que va a ser útil contra la COVID-19, pudiendo huir así de las especulaciones de otros estudios previos”, agregó el médico argentino.

Acción en el cuerpo humano

La comunidad científica trata de esclarecer cómo el SARS-CoV-2 alcanza y se propaga por todo el sistema nervioso central (SNC), causando alteraciones neurológicas. El receptor celular de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que sirve como puerta de entrada del virus en la célula huésped, está presente en el organismo de manera ubicua: pulmones, corazón, tracto gastrointestinal, hígado, riñón, vejiga, mucosa oral, etc., además del SNC. De hecho, la reciente detección de SARS-CoV-2 en líquido cefalorraquídeo, unida a la práctica de autopsias en pacientes fallecidos por COVID-19, han revelado la presencia del virus en el tejido nervioso.

“Los coronavirus humanos poseen la capacidad de penetrar en el SNC afectando al nervio olfativo y al neuroepitelio del bulbo olfatorio, lo que podría dar lugar al cuadro de anosmia que sufren muchos pacientes COVID-19. Como resultado de la inflamación nasal y el edema de la mucosa, el virus podría usar la vía linfática o la sangre para infectar las células endoteliales de la barrera hematoencefálica (BHE), extenderse al cerebro y causar daño neurológico”, puntualizó Cardinalli. Eso explicaría por qué se han asociado con la COVID-19 una serie de trastornos neurológicos como encefalopatías, meningitis, síndrome de Guillain-Barré, enfermedades cerebrovasculares y epilepsia.

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), pese a no ser una molécula que disminuya la carga viral ni su replicación, tiene múltiples acciones antivirales. Cabe pensar que su elevada capacidad de difusión y alta permeabilidad a través de todas las barreras morfofisiológicas, incluida la BHE, le permitiría ejercer una actividad antiinflamatoria, antioxidante e inmunoestimuladora frente a la neuroinvasión causada por la COVID-19.

La prueba más contundente de que el coronavirus afecta al SNC es la aparición de síntomas en los positivos como la anosmia (falta de olfato ) y disgeusia (falta de gusto) -(Shutterstock.com)
La prueba más contundente de que el coronavirus afecta al SNC es la aparición de síntomas en los positivos como la anosmia (falta de olfato ) y disgeusia (falta de gusto) -(Shutterstock.com)

La actividad neuroprotectora de la melatonina frente a la COVID-19 podría explicarse a través de complejos mecanismos celulares y moleculares en los que intervendrían dos de sus receptores (MT1 y MT2), ampliamente distribuidos por el SNC. En este contexto, la melatonina podría regular la actividad de los linfocitos T, vulnerables a SARS-CoV-2, a través de los receptores MT1 y MT2. De momento ignoramos cuáles son los mecanismos concretos a través de los cuales estos receptores MT1 y MT2 podrían influir en la señalización mediada por melatonina en el cerebro de pacientes afectados por la COVID-19. Sin embargo, la protección a través de los receptores de melatonina ya se había sugerido frente al virus respiratorio sincitial.

Entonces, ¿cuáles serían los regímenes de dosificación de melatonina recomendables en pacientes con COVID-19? Recientemente se ha propuesto una dosis de al menos 40 mg/día, vía oral, para controlar la propagación de la enfermedad. En casos mas severos, en pacientes en “fase de hiperinflamación”, se requerirían dosis orales de 100 mg/día o, al menos, 1 mg/kg. Un número significativo de estudios indican que la melatonina es segura, incluso a dosis 100 veces más altas que las fisiológicas.

En el artículo que publicó el doctor Cardinali en la revista científica nombrada, se realizó una discusión sobre la actividad de la melatonina en modelos animales con accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico y los cálculos de las dosis equivalentes en humanos. Basado en la seguridad de la melatonina, y para maximizar su oportunidad terapéutica, el científico propone dosis de 100 - 300 mg.

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), pese a no ser una molécula que disminuya la carga viral ni su replicación, tiene múltiples acciones antivirales (Shutterstock)
La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), pese a no ser una molécula que disminuya la carga viral ni su replicación, tiene múltiples acciones antivirales (Shutterstock)

Si bien en todo el mundo el síntoma neurológico más frecuente es la anosmia y la ageusia, se comprobó que, en algunos casos, el virus puede seguir su camino, lesionar el nervio olfatorio y llegar al sistema nervioso central. Los cuadros clínicos pueden ser variados, como meningitis y encefalitis, convulsiones, síndrome confusional y coma. En las personas que ya tienen un deterioro cognitivo, como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, el virus puede agravar el cuadro.

Cardinalli se lamentó que la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) no haya aprobado el protocolo clínico para poder avanzar en etapas de mayor evidencia. “Espero que las autoridades regulatorias argentinas tengan en cuenta el caso de España. No nos damos cuenta que tenemos la melatonina al alcance de la mano, siendo una droga atóxica y accesible”, remarcó.

Y concluyó: “El enfoque para la cura del nuevo coronavirus claramente es la vacuna, pero sabemos que falta tiempo en plena pandemia para tenerla a disposición. Por eso es fundamental buscar terapéuticas fáciles y accesibles como la melatonina. Además, aunque aún estamos aprendiendo de la historia natural y la patogenicidad de este coronavirus emergente, cabe pensar que, meses o años después de la infección, varios tejidos, incluido el cerebro, podrían sufrir un deterioro significativo. Y eso conllevaría la aparición de trastornos neurodegenerativos”.

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