Un grupo de científicos de Estados Unidos logró observar cómo el gen APOE4, que es conocido como factor genético de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, afecta el cerebro mucho antes de que la memoria empiece a fallar.

Los investigadores, que pertenecen al instituto Gladstone descubrieron que quienes heredan ese gen fabrican cantidades exageradas de una proteína llamada Nell2, lo que altera el tamaño y la actividad de sus neuronas, según publicaron en la revista Nature Aging.

Estos cambios no esperan a la vejez ni a los primeros olvidos. Ya desde jóvenes, las personas con el gen APOE4 tienen neuronas más pequeñas y muy activas en el hipocampo, la región del cerebro que almacena los recuerdos.

Los científicos observaron este fenómeno en ratones diseñados para portar el gen humano, pero las pistas apuntan a que lo mismo podría pasar en personas.

El hallazgo tiene impacto porque entre el 60% y el 75% de quienes desarrollan Alzheimer llevan el gen APOE4.

Además, cerca de una de cada cuatro personas lo tiene, aunque muchos no lo sepan. Esta frecuencia ayuda a entender por qué el Alzheimer es tan común y por qué buscar sus raíces biológicas es tan urgente.

El equipo, dirigido por Yadong Huang y Misha Zilberter, decidió investigar qué ocurre en el cerebro mucho antes de que la enfermedad avance.

Para eso, analizaron la actividad cerebral de ratones jóvenes con APOE4. Detectaron que ciertas zonas del hipocampo se volvían hiperactivas, algo que no sucedía en animales sin ese gen.

Dennis Tabuena, uno de los autores, explicó que la intensidad de esa hiperactividad en ratones jóvenes predecía un peor desempeño en pruebas de memoria y espacio cuando los animales envejecían.

Es decir, el daño empezaba mucho antes de que se notara y no era igual en todos los genes; con APOE3, menos riesgoso, la hiperactividad tardaba mucho más en aparecer.

El idioma secreto de las neuronas

Los investigadores se preguntaron qué causaba esa alteración. Descubrieron que el exceso de Nell2 era responsable de que las neuronas se encogieran y se volvieran demasiado activas.

Cuando usaron una técnica de edición genética para bajar los niveles de Nell2 en el hipocampo de ratones adultos con APOE4, el tamaño de las neuronas volvió a la normalidad y la actividad cerebral se estabilizó.

Esta recuperación no dependía de la edad de los animales, lo que abre la puerta a pensar en tratamientos posibles, incluso después de que el problema empezó.

Una parte clave del estudio fue descubrir que el peligroso efecto del gen APOE4 no dependía de las células de apoyo llamadas astrocitos, sino de la presencia del gen dentro de las propias neuronas.

Al quitar APOE4 de las neuronas, estas recuperaban su tamaño y su funcionamiento normal. En cambio, eliminarlo de los astrocitos no cambiaba nada.

Hasta ahora, nadie había estudiado la relación entre APOE4 y Nell2. Aunque algunos trabajos ya habían vinculado niveles altos de Nell2 con una peor función mental en personas con Alzheimer, este estudio fue el primero en mostrar que reducir Nell2 puede revertir daños en el cerebro adulto.

Los próximos pasos

Los científicos lograron demostrar que el daño causado por APOE4 no es definitivo y que existe margen para buscar tratamientos, incluso cuando los síntomas ya aparecieron.

El trabajo recibió el apoyo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de Estados Unidos y otras instituciones.

Los investigadores quieren seguir explorando nuevas formas de prevenir y tratar el Alzheimer, especialmente en quienes tienen riesgo genético.

Este avance permite pensar en un futuro donde entender y modificar el idioma secreto de las neuronas ayude a cambiar el destino de millones de personas.