Cómo es la técnica con azúcares del MIT que promete mejorar la conservación de células CAR-T

Un equipo del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) desarrolló una técnica para conservar células CAR-T —glóbulos blancos modificados genéticamente— con azúcares anticongelantes y una cantidad mínima de DMSO, un cambio que podría ampliar el acceso a esta terapia contra algunos cánceres de la sangre porque permitiría descongelarlas y administrarlas al paciente sin pasos adicionales de procesamiento, informó MIT News, el portal de noticias del instituto.

A modo de referencia, según el portal, apenas cerca del 5% de los hospitales de Estados Unidos puede generar y administrar células CAR-T. Para muchos pacientes, eso obliga a congelarlas y enviarlas a larga distancia desde laboratorios centralizados.

El trabajo, publicado en la revista científica Trends in Biotechnology, mostró que las células preservadas con el nuevo método tuvieron mayores tasas de supervivencia tras la congelación y pudieron usarse con éxito para tratar linfoma y glioblastoma en modelos de ratón.

La investigación estuvo liderada por Ana Jaklenec, investigadora principal del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT, y por Robert Langer, profesor del David H. Koch Institute. Los autores principales del estudio fueron los posdoctorados Amy Lee y Khanh Tran.

Técnica reduce químico previo al tratamiento del paciente

Las terapias CAR-T se elaboran a partir de linfocitos T (un tipo de glóbulos blancos) aislados de muestras de sangre del paciente. Estas células se modifican para producir un receptor de antígeno quimérico (CAR), una estructura artificial diseñada para identificar y atacar marcadores específicos en células cancerosas.

Después, las células se expanden durante varias semanas hasta alcanzar una cantidad suficiente para ser reintroducidas en el organismo. Solo un número reducido de hospitales está equipado para producirlas y administrarlas, por lo que la mayoría se fabrica en instalaciones centralizadas y luego se congela para su traslado a hospitales o centros oncológicos.

Para evitar que los cristales de hielo dañen sus membranas, las células suelen tratarse con dimetilsulfóxido, o DMSO, un crioprotector —sustancia que protege las células durante la congelación— que impide la formación de hielo. El problema es que ese químico debe eliminarse antes de la transfusión, y muchos hospitales no tienen la capacidad técnica para hacerlo.

Ese paso también puede perjudicar a las propias células y reducir la cantidad de CAR-T viables y eficaces. Frente a esa limitación, el equipo buscó una alternativa que redujera o eliminara el uso del compuesto y facilitara que más pacientes reciban el tratamiento.

Jaklenec precisó que el objetivo fue revisar el proceso de fabricación celular para mejorar su eficacia y avanzar hacia una distribución más sencilla a los centros de tratamiento. También señaló que la meta era dejar de añadir el químico y concentrarse en sustancias auxiliares inocuas, como los azúcares.

Trehalosa y sacarosa como anticongelantes celulares

Los investigadores utilizaron dos azúcares que ya habían sido empleados para ayudar a las células a sobrevivir a bajas temperaturas: trehalosa y sacarosa. Estas moléculas protegen las proteínas frente a la desnaturalización (la pérdida de su estructura y función) y evitan la formación de cristales de hielo, un mecanismo natural presente en organismos del Ártico, como las ranas de bosque de América del Norte, capaces de soportar temperaturas extremas bajo cero.

Para introducir los azúcares en el interior celular, el equipo recurrió a la electroporación. Esa técnica aplica una pequeña corriente eléctrica para abrir de forma transitoria poros en la membrana celular, lo que permite el paso de moléculas grandes.

Los investigadores comprobaron que todavía era necesario añadir una pequeña cantidad de DMSO, pero no en un nivel que exigiera retirarlo antes del uso clínico. Lee afirmó que esa estrategia de criopreservación puede mejorar de forma real la accesibilidad de las terapias celulares porque no hace falta eliminar los crioprotectores y las células podrían utilizarse apenas se descongelan.

El estudio plantea que, si las células CAR-T pueden descongelarse y administrarse sin el paso intermedio de retirar el preservante químico, más hospitales podrían ofrecer un tratamiento que hoy está concentrado en pocos centros con capacidad técnica especializada.

En ratones, azúcares mejoraron la supervivencia celular

El equipo ensayó la técnica tanto en células CAR-T como en células madre de tejido conectivo, que pueden diferenciarse en muchos otros tipos celulares y tienen potencial para la medicina regenerativa. En ambos casos, una proporción mayor de células sobrevivió al proceso de congelación y descongelación cuando los azúcares fueron el crioprotector principal en lugar del método convencional con DMSO.

Los investigadores también usaron células CAR-T descongeladas para tratar linfoma no Hodgkin y glioblastoma en modelos animales. Los ratones tratados con células preservadas con la nueva estrategia tuvieron mayores tasas de supervivencia que los que recibieron células conservadas con el enfoque estándar.

Tran sostuvo que los métodos de preservación para bioterapias vivas han tenido poca innovación, siguen estando pobremente caracterizados a escala y con frecuencia comprometen la viabilidad y la función celular después de la descongelación. Añadió que los resultados refuerzan la importancia de caracterizar y optimizar cada etapa de la fabricación de terapias celulares por su posible impacto sobre la eficacia del tratamiento.

El próximo paso, de acuerdo con el instituto, es trabajar con hospitales para evaluar si la técnica puede integrarse con facilidad en los procesos de producción y descongelación de células CAR-T. Si esa etapa resulta satisfactoria en términos de viabilidad y funcionalidad celular, Jaklenec planteó la posibilidad de avanzar hacia un ensayo pequeño con pacientes.

Vijay G. Sankaran, profesor de pediatría en Boston Children’s Hospital y en Harvard Medical School, además de investigador del Howard Hughes Medical Institute y ajeno al estudio, señaló que muchas terapias celulares, incluidas las CAR-T y las células madre sanguíneas, requieren recolectar y congelar una cantidad sustancial de células para asegurar que, tras la descongelación, haya suficientes células sanas cuando el paciente necesite tratamiento.

Sankaran afirmó que el trabajo sugiere un enfoque novedoso que podría ayudar a que más células sobrevivan al proceso de congelación y descongelación, lo que podría volver estas terapias más fiables y eficaces. También advirtió que será necesario seguir trabajando para validar los resultados en entornos donde el método pueda aplicarse de forma clínica.