Desarrollan un atlas genético que podría anticipar efectos adversos en medicamentos: cómo funciona

En el desarrollo de nuevos medicamentos, los problemas relacionados con la seguridad representan uno de los principales obstáculos y generan fracasos que suponen enormes pérdidas de tiempo y recursos. Ahora, un equipo internacional de investigadores ha desarrollado un atlas genético que permite predecir centenares de reacciones adversas a medicamentos utilizando big data genómica y herramientas estadísticas avanzadas.

Aproximadamente 1 de cada 4 investigaciones en búsqueda de nuevos fármacos falla debido a cuestiones de seguridad, y muchas veces los riesgos no aparecen hasta que el medicamento ya está disponible en el mercado, cuando miles de personas ya lo han consumido. Hasta ahora, anticiparse a estos efectos adversos era un desafío para la industria, la regulación y los equipos médicos.

Durante décadas, la incógnita fundamental fue si era posible predecir efectos secundarios desde la genética humana antes de que un compuesto avanzara por las largas etapas de ensayo clínico. Los métodos tradicionales, basados en experimentos animales y modelos celulares, no capturan por completo la complejidad biológica de las personas ni predicen con precisión los eventos raros o graves que pueden dañar la salud de los pacientes una vez aprobado el medicamento.

Este avance, presentado en un estudio publicado en PLOS Genetics, abre nuevas opciones para reducir los riesgos de la innovación biomédica y hacer más seguros tanto los tratamientos novedosos como los ya disponibles.

El atlas genético en el desarrollo farmacéutico

El estudio, liderado por el equipo del Million Veteran Program (MVP) del sistema sanitario de veteranos de Estados Unidos y en alianza con grupos de Europa, se basó en el análisis de datos genéticos de cientos de miles de personas. Los científicos se enfocaron en identificar variantes genéticas que afectan la expresión de genes o la cantidad de ciertas proteínas, y cómo estos cambios pueden asociarse con efectos indeseados cuando se manipulan como blanco de medicamentos.

“Los problemas relacionados con la seguridad son responsables de aproximadamente el 25% de los fracasos en los programas de descubrimiento de nuevos medicamentos y, aun entre los fármacos que llegan a aprobarse, a menudo surgen reacciones adversas inesperadas solo después de un uso clínico extendido”, sostienen los autores en el estudio, al poner en contexto la magnitud y el impacto del problema.

Cómo construyeron el atlas genético

Los investigadores emplearon una estrategia denominada “randomización mendeliana”, un método de investigación que utiliza variantes genéticas humanas para evaluar si un factor de riesgo causa un determinado efecto en la salud, imitando el diseño de un ensayo clínico controlado.

Según se detalla en el artículo, se analizaron más de 16.000 genes codificantes de proteínas en relación con 1.449 fenotipos humanos, y se generó un atlas que muestra 8.495 correspondencias entre genes, mecanismos de acción farmacológicos y riesgos potenciales.

“El desarrollo de un marco para predecir reacciones adversas a medicamentos podría aumentar la tasa de éxito de los programas de desarrollo y la identificación e información sobre efectos indeseados para fármacos nuevos y existentes”, escriben los autores en el estudio.

La validación del método

Un aspecto relevante del trabajo es la validación de los hallazgos. Los científicos comprobaron que 40% de las asociaciones predichas genéticamente se superponen con efectos adversos registrados en la base oficial de informes de eventos de la FDA (FAERS), y mostró que el método no solo puede anticipar riesgos nuevos, sino también redescubrir, bajo un enfoque independiente, efectos ya conocidos.

“El hecho de que el 40% de nuestras predicciones para medicamentos aprobados coincida empíricamente con reportes anteriores”, explican en el paper. Los análisis también revelaron que aquellas combinaciones que el modelo identificó como riesgosas aparecen más a menudo en ensayos clínicos interrumpidos prematuramente por cuestiones de seguridad, y muestran la utilidad de la predicción genética tanto para la investigación inicial como para la vigilancia postcomercialización.

Entre los hallazgos destacados, los genes que modulan el sistema inmunológico —en particular, ciertas variantes de los genes HLA— son los más involucrados en reacciones adversas, un resultado coherente con problemas clínicos documentados cuando se manipulan estos blancos en terapias inmunomoduladoras.

Qué es la randomización mendeliana

En este trabajo, varios términos técnicos requieren aclaración para dimensionar la innovación. El concepto de randomización mendeliana refiere a un método que usa variaciones genéticas como instrumento para inferir causalidad: es decir, se observa de forma natural qué sucede en personas con variantes genéticas que, en laboratorio, serían equivalentes a recibir un fármaco que activa o inhibe ese gen. Si quienes portan esas variantes presentan más efectos indeseados relacionados con un fenotipo específico, eso sugiere que un medicamento dirigido a ese blanco podría producir riesgos similares.

Por otro lado, el paper introduce el término atlas de seguridad, que refiere a un mapeo sistemático de todos los genes susceptibles de acción farmacológica y los posibles riesgos asociados según la información genética disponible. Así, la industria, las autoridades regulatorias y la comunidad biomédica cuentan desde ahora con una herramienta online y de acceso público para consultar, filtrar y visualizar riesgos individuales según el gen, el mecanismo de acción, la fase del desarrollo del fármaco y los tipos de efectos adversos anticipados.

“Una herramienta interactiva de visualización permite a los investigadores explorar señales de seguridad a nivel genético según la fase del fármaco y el mecanismo de acción”, precisan los autores, subrayando el carácter abierto y aplicable del avance para a evaluación preclínica y clínica.

Limitaciones del método

El estudio remarca que la predicción genética no reemplaza los ensayos funcionales en células, animales o pacientes, pero sí representa un filtro adicional que puede ahorrar tiempo, recursos y evitar riesgos futuros. Entre las limitaciones, los autores destacan que las asociaciones genéticas pueden no captar toda la complejidad de las acciones farmacológicas ni reflejar variaciones entre diferentes poblaciones humanas.

Además, cerca del 60% de las asociaciones predichas no encuentran correlato directo en los eventos reportados por la FDA, lo que puede explicarse por limitaciones estadísticas, diferencias en la exposición a los fármacos o bien porque algunos efectos secundarios aún no han sido identificados en clínica.

El trabajo concluye que “la integración de evidencia genética en etapas tempranas del proceso de desarrollo puede mejorar la predicción tanto de la eficacia como de la seguridad de los tratamientos”, y recomienda ampliar la herramienta para incorporar más datos poblacionales y funcionales en el futuro.