Espermatozoides cultivados en laboratorio: científicos avanzan a partir de células madre

Un equipo de investigadores publicó en la revista Cell Stem Cell que logró generar espermatozoides humanos inmaduros a partir de células madre y cultivarlos dentro de una bolsa implantada en el riñón de un ratón, en un avance que busca —aún sin alcanzarlo— producir espermatozoides humanos maduros en el laboratorio.

El procedimiento partió de células sanguíneas, que fueron modificadas genéticamente para transformarse en células madre pluripotentes inducidas (iPS). A partir de allí, el equipo impulsó su diferenciación hasta etapas tempranas de la línea germinal masculina y luego trasplantó la mezcla celular a ratones vivos, en una región del riñón conocida por ser adecuada para sostener tejidos trasplantados.

Aunque el objetivo final sigue lejos, el trabajo permitió que las células humanas avanzaran hasta convertirse en espermatogonias, un tipo de célula que eventualmente puede dar origen a espermatozoides maduros.

Sin embargo, la mayoría de las células detuvo su desarrollo en esa etapa y ninguna llegó a formar espermatozoides maduros, un resultado que también se observó cuando el equipo realizó experimentos con monos macacos.

Qué lograron los científicos y qué buscaba el experimento

El experimento apuntó a reproducir, en condiciones controladas, pasos clave de la espermatogénesis humana. En ese recorrido, el equipo observó que las células humanas podían autoorganizarse en estructuras tubulares similares a las de los testículos, el entorno donde se producen los espermatozoides.

Eoin Whelan, biólogo reproductivo de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia y miembro del equipo, enmarcó el hallazgo como ciencia básica: “Abordamos esto desde una perspectiva de ciencia fundamental. Todavía nos queda un largo camino por recorrer antes de las aplicaciones clínicas”.

El avance abre una vía para estudiar etapas iniciales del desarrollo de los espermatozoides humanos e investigar causas de infertilidad masculina. Según el texto base, alrededor del 40% de los casos de infertilidad masculina no tiene una causa conocida.

El método paso a paso: de células iPS a una “bolsa” en el riñón del ratón

Los investigadores ya habían determinado cómo convertir células iPS humanas en células similares a células embrionarias tempranas que eventualmente dan origen a óvulos y espermatozoides. Ese antecedente les permitió diseñar el siguiente tramo del procedimiento.

En una etapa posterior, mezclaron esas células inmaduras con células no reproductivas presentes en los testículos de ratones en desarrollo. La lógica del experimento fue que esas células no reproductivas podían aportar protección y nutrientes, condiciones que el tejido en formación necesita para sostener un proceso complejo y escalonado.

Ese abordaje los acercó al crecimiento de células germinales masculinas, pero las células no progresaron más allá de la etapa temprana del desarrollo que se observa en fetos humanos. En el nuevo trabajo, el equipo sumó un paso: trasplantó la mezcla celular a ratones vivos, dentro de una bolsa implantada en una región del riñón considerada especialmente apta para sostener tejidos trasplantados.

Una vez dentro de la bolsa, las células trasplantadas se autoorganizaron en estructuras tubulares similares a las de los testículos. Seis meses después del trasplante, las células humanas se habían desarrollado hasta convertirse en espermatogonias. La actividad genética de esas células se asemejaba a la observada en espermatogonias humanas normales.

El resultado, sin embargo, tuvo un límite claro: la mayoría de las células humanas detuvo su desarrollo en esa etapa y ninguna llegó a transformarse en espermatozoides maduros. Lo mismo ocurrió cuando el equipo realizó experimentos con macacos.

Por qué el desarrollo se frenó: hipótesis y “bloqueadores” de la madurez

Kotaro Sasaki, biólogo del desarrollo de la Universidad de Pensilvania, señaló que la causa podría estar en diferencias entre especies, en particular entre espermatogonias humanas en desarrollo y células de soporte del ratón. En esa lectura, la interacción entre células germinales y su entorno no sería intercambiable entre humanos y roedores, aun si el sistema logra recrear parte de la arquitectura del tejido.

El desarrollo de los espermatozoides es un proceso que requiere la intervención de células no reproductivas del tejido circundante, además de señales hormonales provenientes de órganos distantes. Según la hipótesis planteada por los investigadores, esos factores podrían no ser idénticos en ratones y humanos, lo que bloquearía el paso a estadios más avanzados.

Amander Clark, bióloga del desarrollo de la Universidad de California en Los Ángeles, planteó una posibilidad para el siguiente salto tecnológico: incubar células humanas con células no reproductivas también humanas. “Esa es la próxima innovación tecnológica que está por venir”, afirmó.

Para qué sirve hoy: infertilidad masculina y ciencia básica

Aun con el freno en la maduración, el procedimiento puede funcionar como plataforma de estudio para las fases iniciales del desarrollo de espermatozoides humanos. En ese marco, el interés inmediato no es producir gametos para reproducción, sino observar cómo progresa —o se interrumpe— un proceso que, en humanos, es difícil de estudiar.

En la publicación de sus conclusiones, el equipo remarca que, pese al avance, la aplicación clínica está lejana. En la misma línea, Whelan subrayó: “Abordamos esto desde una perspectiva de ciencia fundamental. Todavía nos queda un largo camino por recorrer antes de las aplicaciones clínicas”.

En paralelo, el desarrollo de sistemas modelo que reproduzcan etapas de la espermatogénesis humana aparece como un cuello de botella para pensar terapias. El resumen del estudio en Cell Stem Cell plantea que las fallas en el desarrollo de la línea germinal causan infertilidad masculina, pero que la falta de modelos adecuados dificulta el desarrollo de tratamientos.

Las pruebas que faltan y el debate ético sobre reproducción con gametos in vitro

Otro paso pendiente es confirmar si las espermatogonias obtenidas son funcionales. En humanos, los investigadores no pueden hacerlo sin abrir un terreno de conflictos éticos, por lo que Sasaki espera avanzar con estos experimentos en macacos.

Kyle Orwig, biólogo reproductivo de la Universidad de Pittsburgh en Pensilvania, lo resumió con una definición contundente: “Al final, hay que producir esperma y un bebé. Eso demostrará que se trata de células auténticas”.

Más allá de la validación biológica, una publicación de la revista Nature remarca que algunas posibles aplicaciones clínicas son controvertidas, en particular el uso de espermatozoides u óvulos cultivados en laboratorio para reproducción. Entre las preocupaciones éticas mencionadas aparece el riesgo de que la técnica facilite la modificación genética de células reproductivas para la creación de “bebés a la carta”.

El contexto de la carrera científica y empresarial: anuncios y cautela con los datos

Los investigadores ya habían logrado avances notables en modelos animales. Un pequeño grupo consiguió crear óvulos y espermatozoides de ratón a partir de células de la piel del animal, reprogramadas para convertirse en células madre pluripotentes inducidas. Un equipo incluso utilizó ese método para generar descendencia a partir de dos ratones macho.

Sin embargo, esos éxitos no se han extrapolado a humanos u otros primates por diferencias en el desarrollo de cada especie. Y agrega un problema adicional: la dificultad para estudiar el desarrollo fetal humano limita el acceso directo a etapas tempranas de formación de gametos. “En humanos, la investigación está muy atrasada”, afirmó Sasaki.

En paralelo, varias empresas privadas también trabajan en la generación de óvulos y espermatozoides cultivados en laboratorio. El mes pasado, la empresa de biotecnología Conception, con sede en Berkeley, California, informó haber cultivado óvulos humanos inmaduros a partir de células madre. En mayo, Paterna Biosciences, en Salt Lake City, Utah, anunció haber cultivado espermatozoides maduros, aunque —según Nature— su proceso parte de espermatozoides inmaduros extraídos de los testículos, en lugar de intentar reproducir las primeras etapas mediante células iPS.

Sasaki se mostró cauto ante anuncios de este tipo: “No presentan datos. Si se quiere hacer una afirmación contundente, se necesitan pruebas contundentes”.