Identifican un nuevo sistema de defensa del cuerpo que podría revolucionar el tratamiento de enfermedades del intestino y la piel

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Un estudio realizado en el laboratorio del profesor Eran Elinav en el Instituto de Ciencias Weizmann recibió un impulso inesperado gracias al acuerdo de paz entre Israel y los Emiratos Árabes Unidos. A raíz de este acuerdo, Elinav fue invitado a una conferencia científica en Dubai.

De camino a las sesiones, compartió un taxi con un inmunólogo alemán, el profesor Eicke Latz, y se enteró de que, sin que ninguno de los dos lo supiera, habían estado trabajando en el mismo tema. “El profesor Latz me habló de un complejo proteico asombroso que estaba estudiando y yo le dije que mi laboratorio estaba estudiando exactamente el mismo complejo”, recuerda Elinav. “Comenzamos a intercambiar ideas de una manera que ayudó a ambas partes a completar las piezas que faltaban”.

El complejo que tanto fascinó a ambos equipos es un nuevo tipo de inflamasoma, es decir, uno de los haces de proteínas con forma de flor que sirven como “detectores de humo” del sistema inmunológico, alertándolo de infecciones o daños en los tejidos. A diferencia del detector de humo de la cocina, estos se ensamblan de nuevo para cada amenaza. Una vez que identifican el peligro, desencadenan una producción masiva de sustancias químicas inflamatorias llamadas citocinas, que luego minimizan el daño tisular al eliminar las células infectadas o dañadas.

Cuando los detectores no hacen su trabajo correctamente, esta respuesta inflamatoria protectora no puede seguir su curso adecuado y el resultado puede ser una inflamación descontrolada que conduce a la enfermedad. Por lo tanto, una comprensión profunda de la función del inflamasoma podría ayudar a desarrollar nuevas terapias para una variedad de trastornos inflamatorios.

Por eso, el equipo de Elinav se embarcó en la búsqueda de un nuevo inflamasoma. De hecho, Elinav llevaba mucho tiempo interesado en este tema. Durante su investigación posdoctoral, había identificado un nuevo inflamasoma que fue el primero de su tipo en ser descubierto: el NLRP6. Está presente principalmente en las células epiteliales del intestino (las células que forman el revestimiento intestinal), mientras que los cinco inflamasomas que se conocían en ese momento funcionan en las células inmunes.

Cada tipo de inflamasoma está orientado a detectar un tipo diferente de amenaza, lo que garantiza una respuesta rápida y precisa. Algunos inflamasomas, por ejemplo, detectan ADN en lugares donde no debería estar, es decir, en el citoplasma de la célula, donde probablemente sería un signo de una infección bacteriana, viral o fúngica o de un estrés no infeccioso para la célula.

La búsqueda de otro nuevo inflamasoma comenzó con un misterio. Los inflamasomas dependen de proteínas sensoras que pertenecen a la misma familia, pero difieren un poco entre sí, dependiendo del tipo de amenaza que identifican.

Un miembro de la familia de proteínas sensoras, llamado NLRP10, desconcertó a los científicos porque parecía que podría estar en el núcleo de un inflamasoma, excepto que carecía de una unidad sensora crucial que se encuentra en sus hermanas. Y un detector de humo al que le falta un componente sensor no puede funcionar. Los científicos estaban desconcertados en cuanto a las funciones que la proteína NLRP10 podría desempeñar en el cuerpo.

El equipo de Elinav, encabezado por los doctores Danping Zheng, Gayatree Mohapatra y Lara Kern, abordó esta cuestión estudiando ratones en los que se descubrió que expresaban la proteína NLRP10 en el corazón, la piel y el revestimiento del intestino.

Al crear ratones modificados genéticamente que carecían de NLRP10 en las células del revestimiento intestinal y compararlos con ratones normales en una serie de diversos experimentos, los investigadores pudieron demostrar que la NLRP10 es capaz de formar un tipo de inflamasoma hasta ahora desconocido. Esto sugiere que, a pesar de carecer de la unidad de detección clásica, la proteína NLRP10 tiene otras capacidades de detección.

Los científicos revelaron entonces el mecanismo de acción del inflamasoma NLRP10, demostrando que se especializa en detectar daños en las mitocondrias, las centrales energéticas de las células, que se encuentran entre los primeros orgánulos que se ven afectados en caso de infección o lesión tisular. En el momento en que las mitocondrias sufren una alteración en varias células, el inflamasoma NLRP10 capta la señal de peligro, desencadenando una respuesta inmunitaria local que conduce a la muerte de esas células.

Pero quizás lo más importante es que los investigadores demostraron que el inflamasoma NLRP10 podría desempeñar un papel en la prevención de la enfermedad inflamatoria intestinal. Esta enfermedad puede comenzar con un daño en el revestimiento del intestino causado por un proceso autoinflamatorio autodestructivo.

Los microbios intestinales (denominados colectivamente microbioma) entran entonces en contacto con la parte del intestino que normalmente está libre de gérmenes, lo que desencadena una respuesta inflamatoria potente y dañina. A menos que se contenga de inmediato, dicha respuesta puede progresar hasta causar un daño masivo en el intestino.

En el estudio, los investigadores demostraron que los ratones que carecían de un inflamasoma NLRP10 funcional en el revestimiento del colon tenían muchas más probabilidades que los ratones de control de desarrollar una enfermedad inflamatoria intestinal grave o incluso mortal cuando se lesionaba dicho revestimiento. Al parecer, esto se debía a que sin NLRP10, el primer paso del proceso de curación (contener y eliminar el daño inicial) no se activaba.

Mientras tanto, Latz y su equipo de la Universidad de Bonn abordaron las mismas cuestiones desde una perspectiva diferente: realizaron estudios bioquímicos en el tejido cutáneo y llegaron a conclusiones similares a las de los investigadores de Weizmann: demostraron que el inflamasoma NLRP10 detecta daños en las mitocondrias de las células cutáneas y sugirieron que las disfunciones en este tipo de sensor recién descubierto podrían desempeñar un papel en las enfermedades inflamatorias de la piel.

“Este descubrimiento añade un componente fundamental a nuestra comprensión de las funciones de las células epiteliales como células inmunes auténticas que proporcionan una primera capa de protección activa y altamente regulada contra las amenazas entrantes”, afirma Elinav. “El siguiente paso es averiguar si el nuevo inflamasoma funciona en humanos de la misma manera que en ratones. Entonces podríamos ser capaces de crear un fármaco que lo active, para acelerar la curación o prevenir el daño a los tejidos que se produce en las enfermedades inflamatorias de la piel o los intestinos”.

Los participantes del estudio incluyeron al Dr. Yiming He, el Dr. Merav D. Shmueli, el Dr. Rafael Valdés-Mas, la Dra. Aleksandra A. Kolodziejczyk, Miguel Camacho Rufino, Emmanuelle Ceddaha, Sandy Shimshy, Ryan James Hodgetts, el Dr. Mally Dori-Bachash, Dr. Christian Kleimeyer, Kim Goldenberg, Dra. Melina Heinemann, Dra. Hagit Shapiro, Prof. Yifat Merbl y el Dr. Suhaib K. Abdeen del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann; el Dr. Tomasz Próchnicki, Matilde B. Vasconcelos y el Prof. Eicke Latz de la Universidad de Bonn; Lena Schorr, Franziska Hertel, Ye Seul Lee y el Dr. Jens Puschhof del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), Heidelberg, Alemania; La Dra. Noa Stettner y el Prof. Alon Harmelin del Departamento de Recursos Veterinarios de Weizmann; el Prof. Minhu Chen de la Universidad Sun Yat-sen, Guangzhou, China; y el Prof. Richard A. Flavell de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale.