El mayor estudio genético del Alzheimer publicado hasta hoy ha identificado 48 nuevas regiones del genoma asociadas a la enfermedad y ha elevado del 5% al 16% la estimación de la heredabilidad atribuible a variantes genéticas comunes. Los resultados ofrecen así un mapa más completo de los mecanismos biológicos relacionados con el Alzheimer y señala nuevas posibles dianas para el desarrollo de tratamientos.
El estudio, publicado en la revista Nature, ofrece un mapa más completo de los mecanismos biológicos relacionados con esta patología y señala nuevas posibles dianas para el desarrollo de tratamientos.
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La investigación analizó datos de más de 2,8 millones de personas de distintos orígenes ancestrales y detectó un total de 127 regiones genómicas vinculadas al Alzheimer. Los resultados apuntan especialmente a la microglía, las células inmunitarias del cerebro, y a determinados subtipos de neuronas como elementos relevantes para comprender cómo se desarrolla la enfermedad.
La heredabilidad del Alzheimer, tres veces mayor de lo estimado
Las investigaciones anteriores calculaban que las variantes genéticas comunes explicaban aproximadamente el 5% del riesgo heredable de Alzheimer. El nuevo análisis eleva esa cifra al 16%, lo que sugiere que los métodos empleados hasta ahora podrían haber subestimado la contribución genética.
Para llegar a esta conclusión, los investigadores utilizaron SBayesRC, un modelo que incorpora información funcional del genoma y permite estimar efectos genéticos de distinta magnitud. Este enfoque resultó más adecuado para una enfermedad en la que el gen APOE tiene un peso especialmente importante.
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Nuevas dianas para desarrollar tratamientos
De las 48 regiones genómicas identificadas por primera vez, 17 corresponden a genes con los que interactúan medicamentos ya aprobados para otras indicaciones. Entre los candidatos destacan SYK y KEAP1, relacionados con la respuesta microglial y la regulación del estrés oxidativo, respectivamente.
También sobresale QPCT, un gen priorizado mediante aprendizaje automático por su posible relación con una modificación del amiloide beta. Este hallazgo resulta relevante porque dicha modificación constituye la diana del anticuerpo donanemab, aprobado para tratar el Alzheimer.
No obstante, identificar una asociación genética no demuestra que intervenir sobre un gen vaya a ser eficaz. Algunos candidatos, como CACNA1S y AXL, no han mostrado mejoras en determinados ensayos clínicos o modelos animales.
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Riesgo genético y diferencias entre poblaciones
Los investigadores desarrollaron una puntuación de riesgo poligénico que explicó, de media, el 12,8% de la variabilidad del riesgo en cohortes de ascendencia europea. Entre los mayores de 65 años del UK Biobank, las personas situadas en el 10% superior de esta puntuación presentaron una prevalencia de Alzheimer siete veces mayor que las del 10% inferior.
El análisis también detectó que la variante APOE-ε4 tiene un efecto un 13% mayor en mujeres que en hombres. Sin embargo, el 91% de los participantes era de ascendencia europea, una limitación que reduce la precisión de las conclusiones para otras poblaciones.
Los autores subrayan que será necesario ampliar la diversidad ancestral de las muestras para mejorar la equidad de la investigación. No obstante, los resultados abren nuevas líneas de investigación, pero todavía será necesario validar las posibles dianas terapéuticas antes de determinar su utilidad clínica.
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