¿Por qué los pacientes con cáncer pierden tanto peso?

* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Aplicar la misma solución a diferentes problemas es un error común, no solo entre los humanos sino también en nuestro sistema inmunológico. Inundar una herida con glóbulos blancos que provocan inflamación puede ser útil para combatir la infección, pero cuando el sistema inmunológico intenta aplicar esta “solución” a un propósito diferente (combatir el cáncer) puede terminar ayudando al crecimiento del tumor.

En un estudio publicado en 2023, un equipo de investigadores, encabezado por la profesora Ayelet Erez del Instituto de Ciencias Weizmann, ha revelado cómo los tumores cancerosos utilizan esta respuesta inmunológica para su propio beneficio mientras matan de hambre al cuerpo de su anfitrión, un efecto devastador conocido como síndrome de desgaste. Los científicos proponen un método para predecir la pérdida de peso causada por el cáncer y señalan el camino hacia el desarrollo de posibles tratamientos.

Desde hace mucho tiempo se sabe que los tumores cancerosos reprograman los procesos metabólicos dentro y fuera de ellos mismos para obtener un suministro constante de nutrientes esenciales. Por eso, los tratamientos contra el cáncer actuales incluyen moduladores metabólicos que bloquean esta reprogramación. Pero en los últimos años, los investigadores se han dado cuenta de que el cáncer puede alterar los procesos metabólicos de manera sistémica, es decir, en todo el cuerpo del paciente. Una de las graves consecuencias es el síndrome de desgaste, una pérdida rápida de peso que no está relacionada con la dieta del paciente y que no se puede compensar con una ingesta calórica elevada. Este síndrome se presenta en pacientes con cáncer cuyo metabolismo corporal está muy desequilibrado.

El hígado es un centro metabólico central que detecta los cambios metabólicos y responde a ellos, por lo que el nuevo estudio, dirigido por Omer Goldman, del equipo de investigación de Erez en el Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann, exploró la conexión del hígado con el cáncer.

Los investigadores se propusieron comprender si un cáncer que crece en órganos remotos afecta a los procesos del hígado y de qué manera, y qué consecuencias podría tener para el tumor. Para ello, Goldman hizo un seguimiento de los cambios metabólicos en modelos de ratón de cáncer de mama y de páncreas humanos, centrándose en el ciclo de la urea, una serie de reacciones bioquímicas que tienen lugar en el hígado. En este ciclo, el exceso de nitrógeno se transfiere al hígado en forma de amoníaco y luego se convierte en urea para ser excretado del cuerpo en la orina.

En un estudio de 2018 sobre niños, el equipo de Erez, junto con colegas de Israel y del extranjero, descubrió que los niveles bajos de urea en la orina podrían indicar la presencia de cáncer. Esto puede suceder cuando el cáncer se reserva para sí el valioso nitrógeno (un componente básico de todos los aminoácidos del cuerpo), lo que deja menos desechos nitrogenados para ser expulsados en forma de urea.

En la presente investigación, los científicos identificaron por primera vez la etapa en la que el cáncer comienza a interferir en el metabolismo hepático. “A los pocos días de la aparición del cáncer, detectamos una disminución en la actividad del ciclo de la urea”, afirma Goldman. “Como resultado, los aminoácidos se acumulaban en la sangre de los ratones, en lugar de descomponerse en el ciclo. El tumor estaba utilizando estos aminoácidos para ensamblar su ARN y ADN. Como resultado del fallo del ciclo de la urea, también se acumulaba un exceso de amoníaco, lo que perjudicaba la capacidad de las células inmunitarias para combatir el cáncer”.

El siguiente reto fue revelar exactamente cómo el cáncer reprograma los procesos metabólicos en el hígado. Los científicos descubrieron que justo en el momento en que aparecieron los cambios metabólicos, ciertos tipos de células inmunes comenzaron a infiltrarse en el hígado. Se trataba de glóbulos blancos liberados al torrente sanguíneo como parte de la respuesta inflamatoria destinada a combatir el cáncer. En particular, a medida que el cáncer avanzaba, el hígado se llenaba de grandes cantidades de glóbulos blancos maduros y activos llamados neutrófilos y monocitos.

Para entender la conexión entre la afluencia de glóbulos blancos y el metabolismo hepático, el equipo de investigación secuenció moléculas de ARN extraídas de células hepáticas en diferentes etapas de la enfermedad. Su análisis reveló que, a medida que aumentaba el recuento de glóbulos blancos, el hígado dejaba de producir una proteína llamada HNF4-alfa (conocida como un regulador maestro de los procesos metabólicos) y disminuía su producción de albúmina, que es crucial para prevenir la hinchazón y las fugas de los vasos sanguíneos. Cuando los niveles de estas proteínas en el hígado disminuyeron, los ratones comenzaron a perder peso.

Mediante terapia génica, los científicos lograron restablecer la producción de HNF4-alfa en el hígado de los ratones y sus niveles se mantuvieron altos. Como resultado, los ratones no perdieron peso, sus tumores se redujeron y las tasas de supervivencia mejoraron.

Estos hallazgos aportaron pruebas sólidas de que el síndrome de desgaste está causado, al menos en parte, por una disminución del regulador metabólico maestro HNF4-alfa, provocada por las células inmunes que se infiltran en el hígado. La investigación genera esperanzas de que en el futuro sea posible prevenir o incluso tratar este síndrome, por ejemplo, con medicamentos que estimulen la función de HNF4-alfa o contrarresten los efectos de su disminución.

Con vistas a estas aplicaciones, en el presente estudio los científicos se centraron en identificar a los pacientes en riesgo. Dado que se descubrió que los cambios metabólicos en el hígado ocurren mucho antes de que aparezcan los síntomas del síndrome de desgaste, los investigadores se preguntaron si una prueba de función hepática rutinaria en el momento del diagnóstico de cáncer podría ayudar a predecir el riesgo de que los pacientes desarrollen el síndrome más adelante.

Desarrollaron un modelo de diagnóstico con una puntuación de función hepática basada en un análisis de sangre para la albúmina y otros parámetros bioquímicos transmitidos por la sangre relacionados con el hígado. Cuando ejecutaron este modelo en grandes conjuntos de datos de pacientes con cáncer de Clalit Health Services, Sheba Medical Center y Tel Aviv Sourasky Medical Center, encontraron una correlación entre el perfil hepático medido al principio de la enfermedad y el riesgo de síndrome de desgaste e incluso de mortalidad que se produce más tarde.

“No existe ningún tratamiento para el síndrome de desgaste, aunque es obvio que para vencer al cáncer debemos mantener el cuerpo del paciente en buena forma”, afirma Erez. “Un conocimiento más profundo de cómo el cáncer modifica los procesos metabólicos centrales desde el comienzo de la enfermedad, combinado con el desarrollo continuo de tratamientos genéticos destinados a prevenir estos cambios, podría traducirse pronto en nuevas terapias disponibles para los pacientes en las primeras etapas del cáncer”.

Los siguientes investigadores también participaron en el estudio: Dra. Lital Adler, Dra. Emma Hajaj, Dra. Naama Darzi, Dr. Sivan Galai, Hila Tishler y Yarden Ariav del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann; Dr. Tommaso Croese del Departamento de Ciencias del Cerebro de Weizmann; Dor Lavie y la Prof. Neta Erez de la Universidad de Tel Aviv; Dra. Liat Fellus-Alyagor, Dra. Roni Oren y Dr. Yuri Kuznetsov del Departamento de Recursos Veterinarios de Weizmann; Eyal David y el Prof. Ido Amit del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann; Dr. Rami Jaschek y el Prof. Amos Tanay del Departamento de Ciencias de la Computación y Matemáticas Aplicadas de Weizmann; Chani Stossel y la Dra. Talia Golan del Centro Médico Sheba; Dr. Oded Singer y Dr. Sergey Malitsky del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann; La Dra. Renana Barak, la Dra. Tamar Rubinek y el Prof. Ido Wolf del Centro Médico Sourasky; el Prof. Rony Seger del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann; la Prof. Ann Saada del Centro Médico Hadassah de la Universidad Hebrea; el Prof. Joo Sang Lee de la Universidad Sungkyunkwan de Corea del Sur; y el Prof. Shay Ben-Shachar de los Servicios de Salud Clalit y la Universidad de Tel Aviv.

La profesora Ayelet Erez es directora del Centro de Investigación de Trastornos Genéticos de la Familia David y Fela Shapell. Su investigación cuenta con el apoyo del Centro Oncológico Integrado Moross; el Fondo para Avances Clínicos a través de Colaboraciones Científicas del Instituto Dr. Gilbert S. Omenn y Martha A. Darling Weizmann del Hospital Schneider; y la Fundación Koret.

El profesor Erez es el titular de la cátedra de profesor Sir Ernst B. Chain.

La cátedra de investigación de la familia Blumberg en honor a Talia Lynn Steckman apoya a un científico del personal del laboratorio del profesor Erez.