Sus padres la llamaron Winona Laura Horowitz por la ciudad Winona, Minnesota, donde nació el 29 de octubre de 1971. Tuvo su primera incursión en la actuación a los 12 años, cuando empezó a tomar clases de teatro en el American Conservatory Theater, en San Francisco.

Realizó una audición para la película Flor del desierto, pero no le dieron el papel. Sin embargo, el director, David Seltzer, la convocó para el casting de Lucas, donde hizo su primera aparición en un largometraje. Cuando le consultaron si quería optar por un apellido más "artístico" para los créditos, eligió "Ryder" por el músico Mitch Ryder, al que su padre estaba escuchando en ese instante.
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Su nombre comenzó a ser conocido en 1988, cuando participó en la película Beetlejuice, de Tim Burton. El director quedó encantando con su participación y la convocó para interpretar a la novia del personaje de Johnny Depp en Edward Scissorhands. Luego Francis Ford Coppola le ofreció un papel en El Padrino III pero la rechazó por estrés.

Se erigió como ícono grunge en la película Bocados de realidad y trabajó en numerosos largometrajes en los '90 como Sirenas, Drácula: de Bram Stoker, La casa de los espíritus, Mujercitas, Alien: resurrección, Celebrity -de Woody Allen– y La edad de la inocencia. También hizo la voz para un capítulo de Los Simpsons y para la película South Park: la película.
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En el 2001 protagonizó un escándalo cuando fue arrestada por robo en Beverly Hills, acusada de robar en ropa y accesorios en un local. Al año siguiente fue sentenciada a tres años de libertad condicional, una multa de más de siete mil dólares y trabajos comunitarios. Pero su trabajo en cine no se detuvo con éxitos como Zoolander, Mr. Deeds, S1m0ne, The last word, Star Trek, El cisne negro y Frankenweenie.

Fue nominada al Óscar por sus trabajos en las películas Mujercitas y La edad de la inocencia, filme por la que ganó un Globo de Oro a la mejor actriz de reparto.
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A los 46 años, se encuentra alejada de los papeles adolescentes y se consolidó como una estrella adulta en la consagrada serie de Netflix Stranger Things. Winona interpreta a Joyce, la madre de la ficción, caracterizada por una dualidad que logra combinar la fragillidad y la fortaleza de un personaje memorable.

En el aspecto sentimental, estuvo varios años en pareja con Johnny Depp: el reconocido actor se tatuó en su brazo la frase "Winona forever" (Winona por siempre). Luego se la vinculó con Dave Pirner y Matt Damon. Está en pareja desde el 2011 con Scott Mackinlay Hahn, con quien no suele mostrarse en grandes eventos.
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