Mutaciones genéticas y enfermedad: por qué muchas personas portadoras nunca desarrollan síntomas

Nueve de cada diez personas con mutaciones genéticas ligadas a enfermedades hereditarias graves no desarrollan síntomas, según estudios recientes. El hallazgo, basado en grandes biobancos y nuevos análisis de penetrancia, cuestiona la idea de que portar variantes patogénicas equivale casi siempre a enfermarse.

La historia de Aayden DeRosa-Marrazzo, un niño de 11 años que porta la misma mutación del gen PAX6 que dejó ciega a su hermana y afectó la visión de su padre, encarna un hallazgo publicado este año en el American Journal of Human Genetics: los genes “causantes de enfermedad” no siempre causan enfermedad. Así lo documentó un equipo del Hospital Mass General Brigham de Estados Unidos.

Según informó National Geographic, los investigadores Elizabeth Rossin y Eric Pierce partieron de una pregunta deliberadamente invertida: en lugar de buscar variantes genéticas entre pacientes enfermos, buscaron cuántas personas sanas portaban variantes asociadas a trastornos hereditarios de la retina.

Para ello, analizaron datos de dos de los mayores biobancos del mundo, el All of Us, programa de investigación biomédica de Estados Unidos, y el UK Biobank, base de datos biomédica del Reino Unido, que contienen secuencias genéticas completas y registros médicos de cientos de miles de participantes.

Los resultados superaron todas las expectativas del equipo. Solo el 9% de las personas con variantes potencialmente patogénicas para enfermedades retinianas desarrolló algún tipo de afección ocular, lo que implica que nueve de cada diez portadores aparecían completamente sanos.

“Pensábamos que quizás el 90% de los que tenían la mutación desarrollarían la enfermedad, y que tal vez un 10% no”, reconoció Rossin en declaraciones recogidas por National Geographic.

El fenómeno tiene nombre científico: penetrancia. Se trata del grado de probabilidad con el que una variante genética se traduce en enfermedad. Durante décadas, la genética asumió que las llamadas variantes patogénicas eran casi deterministas, que portarlas equivalía a enfermarse.

Ese modelo, explica el geneticista Daniel MacArthur, de la University of New South Wales, universidad australiana, tenía un sesgo de origen: los científicos solo secuenciaban a “los más enfermos entre los enfermos”, en palabras de Kelly East, vicepresidenta de divulgación educativa del HudsonAlpha Institute for Biotechnology.

Cómo cambió la idea de penetrancia

El cambio comenzó con el Proyecto Genoma Humano, la iniciativa global que entre 1990 y 2003 secuenció por primera vez el genoma humano completo y abarató drásticamente el costo de esas tecnologías.

En 2014, un estudio que analizó 60.706 exomas humanos encontró que cada persona portaba múltiples variantes previamente vinculadas a enfermedades graves sin mostrar señales de padecerlas. A partir de ahí, la pregunta que moviliza a varios laboratorios del mundo ya no es qué gen enferma a alguien, sino por qué algunos portadores permanecen sanos.

“Todo el paradigma que teníamos, de que la variante A causa la enfermedad B casi siempre, en realidad no es la norma”, afirmó Leigh Jackson, genetista de la University of Exeter en el Reino Unido, en declaraciones al mismo medio.

Jackson sostiene que comprender los mecanismos de esa protección podría reformular el entendimiento de la biología y la herencia, y abrir caminos hacia nuevos tratamientos.

Los estudios recientes que reforzaron la hipótesis

Los datos recientes refuerzan esa lectura. En mayo de 2026, un estudio de científicos británicos halló que solo entre el 20% y el 40% de los portadores de variantes asociadas a la osteogénesis imperfecta —una enfermedad ósea— mostraban síntomas clínicos, como fracturas fáciles o deformidades.

Un estudio publicado en marzo de 2026 en Annals of Neurology determinó que apenas el 6,6% de quienes heredaron una variante causante de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) desarrolló la enfermedad.

Pero algunos investigadores advierten que la imagen no es tan nítida. El cardiólogo y geneticista Euan Ashley, de Stanford University, señala que varios portadores considerados sanos presentan, al ser examinados con detenimiento, anomalías cardíacas sutiles o toman medicamentos para la presión arterial y la insuficiencia cardíaca sin un diagnóstico formal.

“La salud no es binaria”, dijo Ashley. “No son personas completamente indemnes. Son personas que pueden tener manifestaciones mucho más leves de lo que apreciábamos antes”, añadió.

En tanto, MacArthur y Heidi Rehm, genetista del Broad Institute, centro de investigación biomédica de Estados Unidos, trabajan en la revisión sistemática de secuencias antiguas para reclasificar variantes cuya penetrancia fue sobreestimada. “Estamos sacando genes de las listas porque tienen una penetrancia mucho más baja de lo que anticipábamos”, indicó Rehm.

El impacto en el desarrollo de tratamientos

La búsqueda de genes protectores tiene, además, implicaciones terapéuticas directas. El geneticista Isaac Kohane, de la Universidad de Harvard, compara el sistema genético con el armado de un mueble: una pieza de más no significa que el conjunto colapse.

El organismo puede compensar la disfunción de un gen mediante otros genes que actúen como respaldo. Esa lógica ya produjo resultados concretos: en julio, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos aprobó un fármaco para el colesterol inspirado en personas con mutaciones en el gen PCSK9 que presentaban niveles “imposiblemente bajos” de esa sustancia. El medicamento replica esa mutación en pacientes con colesterol elevado.

La búsqueda de genes protectores

Rossin y Pierce tienen como próximo objetivo identificar a portadores sanos de variantes para enfermedades retinianas en sus propias cohortes de pacientes y analizar sus genomas en busca de las variantes que los protegen.

National Geographic detalló que ese tipo de hallazgo podría orientar el desarrollo de terapias contra la ceguera, la neurodegeneración y enfermedades metabólicas.

Aayden, cuya agudeza visual disminuyó en los últimos dos años a pesar de haber tenido una infancia con mejor visión que su hermana Pandorra y su padre, representa tanto la complejidad de esta nueva genética como su potencial.

“Siempre estuvo ese miedo de que un día dijera que no podía ver algo”, admitió su madre, Stephanie DeRosa-Marrazzo, en declaraciones al mismo medio.