El cigarrillo deja huella: identifican una firma molecular detrás del cáncer de pulmón en exfumadores

Abandonar el cigarrillo reduce el riesgo de desarrollar enfermedades graves, pero no lo elimina por completo. Décadas de investigación acumulada demuestran que los exfumadores siguen siendo más propensos que quienes nunca lo hicieron a padecer enfermedades pulmonares como el cáncer de pulmón o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), una afección que estrecha las vías respiratorias y dificulta la respiración de forma progresiva.

Lo que la ciencia no había logrado explicar con precisión era el mecanismo celular que perpetúa ese riesgo una vez que el humo desaparece. Una investigación de la Universidad McGill, en Montreal, aporta ahora respuestas concretas.

Al examinar con alta resolución cómo responden distintos tipos de células pulmonares al abandono del tabaco, el equipo identificó que algunas alteraciones génicas se revierten tras el cese del hábito, mientras otras permanecen, e incluso surgen cambios moleculares exclusivos de los exfumadores, ausentes tanto en fumadores activos como en quienes nunca se expusieron al tabaco.

Un estudio publicado en la revista Translational Research ofrece, según sus autores, uno de los retratos más detallados hasta la fecha de lo que ocurre en el pulmón humano a nivel celular cuando una persona deja de fumar.

“Los fumadores activos tienen el mayor riesgo de enfermedades mortales como el cáncer de pulmón, pero los exfumadores aún enfrentan un riesgo mayor que las personas que nunca fumaron. A pesar de más de un siglo de investigación sobre el tabaquismo, no entendemos completamente por qué”, afirmó Carolyn Baglole, profesora del Departamento de Farmacología y Terapéutica de McGill e investigadora del Instituto de Investigación del Centro Universitario de Salud McGill, según el comunicado de prensa.

“Nuestros hallazgos muestran que, si bien algunos daños parecen reversibles, otros cambios persisten mucho tiempo después de que las personas dejan de fumar”, agregó.

Una lupa molecular sobre más de 100.000 células

Para llegar a esas conclusiones, el equipo recurrió a una técnica llamada secuenciación de ARN de célula única, que permite leer la actividad génica de cada célula de forma individual en lugar de analizar el tejido en conjunto.

Esta aproximación ofrece una granularidad que los métodos convencionales no alcanzan: en vez de obtener el promedio de lo que hace un pulmón, permite observar qué hace cada tipo celular en particular y cómo varía su comportamiento molecular según el historial tabáquico del individuo.

Con esa herramienta, los investigadores procesaron datos de acceso público de 21 personas distribuidas en tres grupos: nueve que nunca habían fumado, cinco fumadores activos y siete exfumadores. En total, analizaron más de 100.000 células pulmonares pertenecientes a más de 40 tipos celulares.

La escala del análisis permitió trazar un mapa molecular comparativo entre los tres grupos con un nivel de detalle inédito, producto de un metaanálisis, esto es, una integración sistemática de datos provenientes de tres estudios independientes disponibles en repositorios públicos.

El trabajo identificó alteraciones génicas en células clave durante el tabaquismo activo. En las células alveolares de tipo 1, que forman la delgada superficie a través de la cual el oxígeno pasa del pulmón al torrente sanguíneo, se detectó desregulación en genes del colágeno, la proteína estructural que da soporte y elasticidad a los tejidos. Dicho de otro modo, fumar altera importantes genes relacionados con la estructura y función de las células pulmonares responsables del intercambio de gases.

En las células alveolares de tipo 2, cuya función es producir y reciclar el surfactante pulmonar, la sustancia que evita el colapso de los alvéolos, el tabaco redujo la expresión de genes que codifican proteínas surfactantes. Esto significa que las células responsables de mantener abiertos los alvéolos se ven afectadas por el tabaco y se dificulta la respiración.

En ese sentido, dado que esas proteínas también cumplen un rol defensivo frente a patógenos, su menor expresión podría aumentar la vulnerabilidad de los fumadores activos a las infecciones. Esta disminución de proteínas no solo perjudica la función respiratoria, sino que además debilita las defensas del pulmón, facilitando que los fumadores se enfermen con más facilidad.

Qué se recupera y qué queda marcado para siempre

Cuando el cigarrillo se abandona, algunos de esos cambios se revierten. La desregulación de los genes estructurales en las células alveolares de tipo 1 se resolvió por completo tras el cese del tabaco, lo que sugiere que esas células pueden retornar a un estado transcripcional semejante al de quienes nunca fumaron.

El trabajo plantea que esta recuperación podría ser una diferencia clave entre fumadores con y sin EPOC: la destrucción progresiva de las paredes alveolares es un rasgo de esa enfermedad, pero en fumadores sin ese diagnóstico, el daño transcripcional en esas células resultó en gran medida reversible.

Sin embargo, el panorama es más complejo en otros tipos celulares. En los fibroblastos, las células que mantienen la estructura del tejido conectivo pulmonar al producir proteínas como el colágeno y las fibras elásticas, los genes vinculados a la integridad de la matriz extracelular, el andamiaje proteico que da forma y sostén al tejido pulmonar, permanecieron desregulados tras el cese del tabaco e incluso mostraron alteraciones adicionales respecto a los fumadores activos.

El trabajo concluye que el tabaquismo daña de forma irreversible la expresión de genes de integridad estructural en los fibroblastos, lo que podría volver al pulmón más susceptible a lesiones posteriores.

En los macrófagos, las células del sistema inmunitario que patrullan el pulmón para eliminar partículas dañinas y células muertas, el tabaquismo activo redujo la expresión de genes vinculados a la presentación de antígenos, el proceso por el cual esas células exhiben señales de amenaza al resto del sistema defensivo para activar una respuesta adaptativa.

El cese del tabaco alivió en parte esa desregulación, pero en varios subtipos de macrófagos y monocitos la expresión de esos genes permaneció por debajo de los niveles de quienes nunca fumaron. El tabaquismo activo deteriora la capacidad del pulmón para activar defensas frente a patógenos, y esa limitación no se revierte del todo con el abandono del cigarrillo.

“Estos hallazgos son un paso importante para entender qué daño causado por el tabaquismo puede sanar y qué puede ser permanente”, afirmó Nicole Heimbach, estudiante de doctorado en McGill y primera autora del trabajo, según el comunicado de prensa. “Al saber cuál persiste después de dejar de fumar, podemos entender mejor cómo se desarrollan las enfermedades relacionadas con el tabaco y cómo tratarlas”, añadió.

La firma biológica propia del exfumador

Uno de los hallazgos más llamativos del estudio es que ciertos cambios moleculares no existían en los fumadores activos y aparecieron únicamente en los exfumadores. Las células capilares aerocitarias, un subtipo especializado de células endoteliales pulmonares que recubren la parte interna de los vasos sanguíneos en los pulmones y cuya función es facilitar el intercambio gaseoso, mostraron en los exfumadores una desregulación de genes vinculados a la angiogénesis, es decir, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos, y de genes que regulan las uniones entre células.

Esas alteraciones estaban ausentes en los fumadores activos, lo que indica que el propio proceso de cesación genera una reorganización biológica con características propias.

Del mismo modo, en los macrófagos alveolares de los exfumadores, los genes de presentación de antígenos no solo se recuperaron, sino que se sobreexpresaron por encima de los niveles de quienes nunca fumaron, un patrón opuesto al de los fumadores activos.

Este contraste entre el efecto antiinflamatorio del tabaco activo y el perfil proinflamatorio que emerge tras el cese ilustra, según el estudio, por qué la firma transcripcional del exfumador no es simplemente una versión atenuada de la del fumador, sino una categoría biológica con identidad propia.

El peso del tabaco más allá de quienes aún fuman

El contexto epidemiológico subraya la relevancia práctica del hallazgo. Si bien las tasas de tabaquismo han caído durante las últimas décadas, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que el 15,5% de los adultos del mundo eran fumadores activos en 2020, y que el tabaco se vincula con más de 7 millones de muertes por año, muchas de ellas atribuibles a la EPOC y al cáncer de pulmón, según se detalla en el estudio.

Esa cifra no contempla a los millones de personas que ya dejaron de fumar y conviven con un riesgo residual que, hasta ahora, carecía de una explicación celular precisa. El nuevo trabajo, al cartografiar las huellas moleculares que el tabaco imprime en más de 40 tipos celulares, permite identificar qué alteraciones persistentes podrían funcionar como blancos terapéuticos en el tratamiento de enfermedades pulmonares en exfumadores.

El estudio reconoce sus propias limitaciones: el tamaño de la muestra es reducido, no se dispuso de información sobre la intensidad del tabaquismo ni el tiempo transcurrido desde el cese en todos los casos, y los datos observacionales no permiten controlar factores externos. Aun así, la convergencia de los patrones moleculares identificados en tres conjuntos de datos independientes refuerza la solidez de los resultados.