Una nueva investigación realizada por el equipo de la profesora Eileen Parkes en la University of Oxford identificó el mecanismo por el cual los cánceres de esófago más agresivos logran evadir los tratamientos actuales y prosperar en el organismo.
El trabajo, publicado en la revista científica Science Advances, revela que estos tumores presentan una marcada inestabilidad cromosómica, es decir, una tendencia de las células a presentar errores y alteraciones en sus cromosomas al dividirse, que altera el entorno inmunológico local, promoviendo la inflamación y la resistencia terapéutica.
Los resultados indican que esta inestabilidad cromosómica no solo incrementa la agresividad de las células tumorales, sino que también cambia de forma drástica la respuesta inmunitaria alrededor del tumor. Según los datos analizados por el equipo de Parkes, “el 97 % de los casos de adenocarcinoma esofágico pertenecen al subtipo con inestabilidad cromosómica”, lo que convierte esta característica en un rasgo casi universal de esta patología.
En términos clínicos, la supervivencia a cinco años para quienes padecen este cáncer es inferior al 20 %, lo que subraya la urgencia de encontrar nuevas estrategias terapéuticas. El enfoque tradicional suponía que la alteración de los cromosomas en células cancerosas debía activar una fuerte respuesta inmunitaria, eliminando así las células defectuosas. El estudio coordinado por Bruno Beernaert, investigador posdoctoral en el laboratorio de Parkes, demuestra que estas alteraciones cromosómicas activan vías inmunológicas que paradójicamente favorecen al propio tumor.
En sus palabras: “En vez de provocar un ataque inmune efectivo, el cáncer parece secuestrar los sistemas de defensa del organismo, utilizando la respuesta inmunitaria para sobrevivir y diseminarse”.
La inestabilidad cromosómica promueve un entorno inmunosupresor
Por medio del análisis de muestras tumorales donadas por pacientes y modelos de laboratorio avanzados, los científicos identificaron una activación persistente de la vía cGAS–STING. Esta es una vía de defensa inmunitaria celular que detecta fragmentos de ADN anómalos y habitualmente se asocia con inmunidad antitumoral.
En el caso del adenocarcinoma esofágico con alta inestabilidad cromosómica, esta vía permanece activa y, en vez de desalentar el crecimiento tumoral, induce la producción de quimiocinas, proteínas que atraen células del sistema inmunológico, —como la CXCL8 (interleucina-8, IL-8)— que reclutan células inmunes inflamatorias de tipo mieloide, un tipo de células inmunitarias asociadas a inflamación y respuesta tumoral.
Estas células, en lugar de combatir al tumor, instauran un microambiente inmunosupresor que protege al cáncer de los efectos de la terapia y facilita la metástasis. De acuerdo con los experimentos publicados, la activación crónica de la vía cGAS–STING por el ADN defectuoso en el citoplasma de las células genera una elevación de citoquinas y quimiocinas involucradas en inflamación, lo que permite una respuesta inmune “de bajo nivel” pero sostenida, suficiente para proteger y fortalecer las células cancerosas sin destruirlas.
Las investigaciones del equipo demostraron que los tumores CINhigh —aquellos con alta carga de inestabilidad cromosómica— presentaban niveles elevados de infiltración por células mieloides y peor pronóstico clínico respecto a otros subtipos.
Los análisis de secuenciación del genoma completo y la cuantificación de micronúcleos positivos para cGAS, pequeños compartimentos en la célula que contienen ADN fuera del núcleo principal y son señal de daño genético, validaron la correlación entre inestabilidad cromosómica y actividad inflamatoria. En particular, los tumores que dominaban este perfil mostraron un aumento de la expresión de genes IL6, CXCL8, CXCL1 y CXCL2.
Implicancias para el tratamiento y desarrollo futuro
Asumiendo que interrumpir el eje inflamatorio cGAS–STING–quimiocina podría abrir nuevas vías terapéuticas, la profesora Eileen Parkes señaló: “Si logramos interrumpir esta vía de inflamación, podríamos proponer nuevas opciones de tratamiento que mejoren la supervivencia de los pacientes”.
En investigaciones clínicas previas, se exploró el bloqueo de los receptores de IL-8 (especialmente CXCR2) en cánceres como el de próstata y el hepatocelular, con respuestas iniciales favorables, pero acompañadas por riesgos clínicos como neutropenia y sepsis bacteriana, lo que hace imprescindible una especificidad dirigida en tumores.
El avance principal del estudio radica en demostrar que la activación crónica de cGAS–STING, desencadenada por la inestabilidad cromosómica, facilita la infiltración de células inmunológicas protumorales y refuerza la resistencia terapéutica, en especial a la inmunoterapia. La compleja biología de la señalización IL-8–CXCR1/2 en humanos requiere modelos experimentales próximos al biotipo humano para evaluar el efecto de potenciales intervenciones con precisión.
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