Descubren un nuevo compuesto con un potente efecto antitumoral promisorio en cáncer de hígado

El Laboratorio de Terapia Génica en Hepatología del Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (Universidad Austral/Conicet) publicaron un trabajo en la revista GUT, el journal oficial de la sociedad británica de gastroenterología, realizado a más de 800 pacientes con hepatocarcinoma, el cáncer hepático primario más frecuente.

La incidencia y mortalidad del hepatocarcinoma se encuentran, lamentablemente, en aumento a nivel mundial. Y los tratamientos para su curación, como el trasplante o la cirugía, muchas veces no pueden aplicarse dado que la enfermedad se encuentra en estado avanzado. Por otra parte, si bien hay muchos avances en el empleo de la inmunoterapia -los llamados inhibidores el punto de control- es necesario desarrollar tratamientos novedosos y más eficaces, especialmente en pacientes con la enfermedad tumoral avanzada. La pandemia de COVID-19, además, impactó negativamente en los pacientes con cáncer en general y hepatocarcinoma, en particular, ya que muchos de ellos no asisten a sus controles habituales, tanto para recibir tratamiento como para acceder a un diagnóstico precoz, en los pacientes en riesgo.

Es importante destacar que la gran mayoría de los pacientes con hepatocarcinoma tienen cirrosis subyacente, una enfermedad que predispone a su aparición. Lo recomendado, para todo paciente con cirrosis es, al menos, un control semestral que incluye una ecografía hepática. Así, las posibilidades de un diagnóstico precoz son reales, y se puede aplicar un tratamiento curativo.

En busca de nuevas terapias para el hepatocarcinoma, el Laboratorio de Terapia Génica en Hepatología, del Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional, Universidad Austral-Conicet (IIMT) trabaja desde hace más de 15 años en el desarrollo de nuevos tratamientos complejos para esta enfermedad. Recientemente, la revista GUT publicó un trabajo realizado por el equipo de investigadores del IIMT, sobre el papel de RAC-1 en pacientes con hepatocarcinoma. El estudio estuvo liderado por el doctor Guillermo Mazzolini, director del laboratorio y los doctores Juan Bayo y Esteban Fiore, compartiendo la primera autoría del trabajo.

RAC-1 pertenece a lo que se denomina familia de RHO GTPasas. Las RHO GTPasas son una familia de interruptores celulares que actúan como nodo que nuclea diversas vías de señalización involucradas en el desarrollo de tumores. Luego de la activación de varios miembros de esta familia de GTPasas se desencadenan una serie de procesos entre los que se incluyen la proliferación y migración celular necesaria para el crecimiento del tumor y la invasión a distancia, o sea las metástasis.

“En este trabajo, analizamos datos de más de 800 pacientes con hepatocarcinoma y buscamos miembros de la familia de RHO GTPasas que pudieran estar relacionados con la agresividad de los tumores. Este análisis nos permitió identificar a RAC1, un miembro de esta familia que presenta aumentada sus niveles en los tumores y que correlacionan con un peor pronóstico (peor sobrevida) en los pacientes, cuando se encuentran en cantidades elevadas”, destacó Mazzolini. Y agregó: “Además, vimos que cientos de genes que se encuentran relacionados con hepatocarcinomas más agresivos, veían aumentada su expresión a mayores niveles de RAC1”.

El hallazgo permitió proponer a RAC1 como un blanco terapéutico para el tratamiento del hepatocarcinoma. A continuación, y en colaboración con el grupo liderado por la doctora Julieta Comin, perteneciente al Departamento de Ingredientes Activos y Biorrefinerías del INTI, se evaluó, en modelos experimentales de hepatocarcinoma, un nuevo grupo de inhibidores de RAC1 que se sintetizan de forma sencilla y económica.

“Tras testear con éxito distintos inhibidores de RAC1, identificamos que un nuevo compuesto llamado 1D-142 presentaba un potente efecto antitumoral, tanto en cultivos celulares, como en modelos animales de hepatocarcinoma”, sostuvo Mazzolini. Asimismo, en los modelos de hepatocarcinoma desarrollados en ratones, se encontró no sólo la disminución del tamaño tumoral y el número de metástasis intrahepáticas, sino también un incremento notable en la sobrevida de los animales.

El tratamiento con 1D-142 revierte, en parte, los patrones de expresión génica que se relacionan con tumores más agresivos, permitiendo proponer su utilización en pacientes con enfermedad avanzada, que naturalmente son los que tienen mayor necesidad de nuevas terapias.

Cabe destacar que los resultados corresponden a la experimentación pre-clínica, y resta transitar un camino importante para poder trasladar estos resultados a la práctica clínica diaria.

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