El Alzheimer podría ser una consecuencia de antiguas defensas del cuerpo contra las infecciones

Durante décadas, la enfermedad de Alzheimer se interpretó como el resultado de un conjunto de procesos patológicos que avanzan de manera silenciosa hasta provocar un deterioro irreversible del cerebro.

Placas de beta amiloide, ovillos neurofibrilares y neuroinflamación conformaron un paisaje microscópico ligado al deterioro cognitivo y a la pérdida de memoria.

Sin embargo, una nueva investigación propone un giro conceptual profundo: varias de esas mismas características que hoy se consideran dañinas pudieron cumplir, en otro contexto evolutivo, una función protectora frente a infecciones virales.

El foco del estudio se centró en la proteína tau, una molécula esencial para la estructura y el funcionamiento de las neuronas. En la enfermedad de Alzheimer, tau aparece en una forma alterada, conocida como tau fosforilada o p-tau, que se agrupa en ovillos dentro de las células nerviosas.

Ese proceso se asoció históricamente con el daño neuronal. La novedad que introduce este trabajo es que la hiperfosforilación de tau no surge de manera azarosa, sino como parte de una respuesta antiviral del cerebro.

La investigación fue realizada por científicos del Hospital General Brigham de Massachusetts y publicada en la revista Nature Neuroscience. A partir de modelos de neuronas humanas cultivadas en laboratorio, el equipo exploró la relación entre tau, los virus y los mecanismos de defensa del sistema nervioso.

Los resultados mostraron que la infección por el virus del herpes simple tipo 1 desencadenó la hiperfosforilación de tau y promovió la formación de agregados similares a los observados en el Alzheimer.

Lejos de tratarse de un daño colateral sin sentido, ese proceso cumplió una función concreta: la tau hiperfosforilada se unió directamente a la cápside del virus y neutralizó su capacidad de infectar nuevas neuronas.

De ese modo, el cerebro activó una defensa innata que limitó la propagación viral, aunque a largo plazo ese mismo mecanismo resultó perjudicial.

Tau, del sostén neuronal a la trinchera antiviral

Tau es una proteína asociada a los microtúbulos, estructuras que actúan como rieles internos para el transporte de sustancias dentro de las neuronas. En condiciones normales, tau estabiliza esos microtúbulos y garantiza la comunicación eficiente entre distintas partes de la célula.

En el Alzheimer, ese equilibrio se rompe: tau se desprende de los microtúbulos, se fosforila en exceso y forma agregados insolubles.

El nuevo estudio propuso que ese cambio no representa solo una falla del sistema, sino una respuesta activa frente a una amenaza infecciosa. Los investigadores expusieron neuronas humanas al virus del herpes simple 1, un patógeno neurotrópico capaz de viajar a lo largo de los microtúbulos para invadir el sistema nervioso. La presencia del virus activó una cascada molecular que culminó con la hiperfosforilación de tau.

Una vez modificada, la proteína adquirió una capacidad inesperada: se unió a las partículas virales y bloqueó su infectividad. En términos funcionales, tau actuó como una proteína antimicrobiana, similar a otras moléculas del sistema inmunitario innato que reconocen y neutralizan patógenos.

Ese mecanismo incluyó además un circuito de retroalimentación. Las neuronas infectadas liberaron tau hiperfosforilada al medio extracelular, donde la proteína volvió a interactuar con el virus e impidió que alcanzara otras células. Así, la formación de ovillos neurofibrilares surgió como parte de una estrategia defensiva destinada a contener la infección dentro del tejido cerebral.

El trabajo se apoya en una línea de investigación previa del mismo grupo, que ya había demostrado que la beta amiloide, principal componente de las placas seniles, posee actividad antimicrobiana. En ese marco, la patología del Alzheimer comenzó a perfilarse como una respuesta inmunitaria compleja y multicapa, más que como un simple proceso degenerativo.

“Como genetista, siempre me pregunté por qué los humanos habían desarrollado mutaciones genéticas que predisponían a la enfermedad de Alzheimer”, dijo el autor principal, Rudolph Tanzi, director del Centro McCance para la Salud Cerebral y la Unidad de Investigación sobre Genética y Envejecimiento del Departamento de Neurología del Mass General Brigham.

“Nuestro trabajo indica que muchas de las características de la enfermedad de Alzheimer que consideramos sólo una forma patológica pueden haber sido en algún momento protectoras”, precisó el experto.

Desde esa perspectiva, genes que hoy aumentan el riesgo de Alzheimer pudieron conferir una ventaja evolutiva en épocas en las que las infecciones representaban una amenaza constante y la esperanza de vida humana era mucho menor. Un cerebro capaz de montar una defensa antiviral potente aumentó las probabilidades de supervivencia, incluso si ese mismo sistema resultó perjudicial décadas más tarde.

Un legado evolutivo que hoy se vuelve en contra

El estudio también dialoga con la llamada hipótesis antimicrobiana del Alzheimer, que propone que la acumulación de beta amiloide y tau fosforilada responde a infecciones persistentes en el cerebro. En ese marco, placas y ovillos no serían desechos tóxicos sin función, sino estructuras defensivas que atrapan patógenos y limitan su propagación.

“Junto con nuestro trabajo anterior que muestra que la beta amiloide, el componente principal de las placas seniles, es una proteína antimicrobiana , creemos que la patología del Alzheimer puede haber evolucionado como un sistema de defensa orquestado por el huésped para el cerebro”, remarcó Tanzi.

El virus del herpes simple 1 ocupa un lugar central en esta hipótesis. Se trata de un patógeno extremadamente común, capaz de establecer infecciones latentes y reactivarse a lo largo de la vida. Su habilidad para desplazarse por los microtúbulos neuronales lo convierte en un blanco específico para una defensa basada en tau, que justamente regula esas estructuras internas.

Los investigadores demostraron que tau hiperfosforilada comparte propiedades con los péptidos antimicrobianos clásicos del sistema inmunitario innato. Estas moléculas se caracterizan por su capacidad de unirse a superficies microbianas, agregarse y neutralizar patógenos. En ese sentido, p-tau dejó de ser vista solo como una forma aberrante de la proteína original y pasó a considerarse un actor activo de la inmunidad cerebral.

“Previamente, demostramos que el principal componente de las placas seniles, la beta amiloide (Aβ), es un péptido antimicrobiano capaz de unirse y atrapar patógenos microbianos.

En este estudio, demostramos que tau se hiperfosforila en las neuronas en respuesta a una infección viral y puede neutralizar la infectividad del virus del herpes simple 1 (VHS-1) al unirse directamente a las cápsides virales”, describieron los investigadores.

“Nuestros datos sugieren que las características patogénicas de la hiperfosforilación de tau, la desestabilización y la agregación de microtúbulos forman parte de una respuesta antiviral, en la que tau actúa como proteína de defensa del huésped en el sistema inmunitario innato del cerebro. Las actividades antimicrobianas combinadas de Aβ y tau fosforilada que resultan en placas de Aβ y ovillos neurofibrilares, junto con neuroinflamación, sugieren que la neuropatología de la EA puede haber evolucionado como una respuesta inmunitaria innata orquestada del huésped a la infección microbiana en el cerebro”.

El problema surge cuando esa respuesta, diseñada para actuar de manera transitoria, se mantiene activa durante años o décadas. Con el aumento de la esperanza de vida, los mecanismos que alguna vez protegieron al cerebro comenzaron a acumular efectos secundarios. Los ovillos y las placas, útiles para frenar infecciones, interfirieron con la comunicación neuronal y favorecieron la neurodegeneración.

“Es posible que los ovillos se hayan formado originalmente en respuesta a la infección amiloide y viral para evitar la propagación del virus de una neurona a otra en el cerebro”, dijo el autor principal William Eimer, profesor del Departamento de Neurología del Mass General Brigham.

Este cambio de enfoque no elimina la dimensión patológica del Alzheimer, pero redefine su origen. En lugar de un error biológico sin sentido, la enfermedad aparece como el resultado tardío de un sistema defensivo que funcionó bien en otro contexto histórico y biológico.

Comprender esa lógica abre nuevas preguntas sobre la prevención y el tratamiento, orientadas no solo a eliminar placas y ovillos, sino a entender qué activa esa respuesta y cómo regularla sin desarmar las defensas del cerebro.

En ese delicado equilibrio entre protección y daño se juega, según los autores, una de las claves más profundas para entender por qué el Alzheimer sigue siendo una de las enfermedades más complejas y desafiantes de la medicina moderna.