Unos 50 medicamentos no oncológicos demostraron su capacidad para destruir células cancerosas

Medicamentos para la diabetes, la inflamación, el alcoholismo, e incluso para el tratamiento de la artritis en los perros, también pueden matar las células cancerosas en el laboratorio, según un estudio realizado por científicos del Broad Institute of MIT y Harvard y el Dana-Farber Cancer Institute.

Los investigadores analizaron sistemáticamente miles de compuestos farmacológicos ya desarrollados y encontraron cerca de 50 que previamente no habían reconocido la actividad anticancerígena. Los sorprendentes hallazgos, que también revelaron nuevos mecanismos y objetivos farmacológicos, sugieren una posible forma de acelerar el desarrollo de innovadores medicamentos contra el cáncer o reutilizar los medicamentos existentes para tratar el cáncer.

“Pensamos que tendríamos suerte si encontramos incluso un solo compuesto con propiedades anticancerígenas, pero nos sorprendió encontrar tantos”, indicó Todd Golub , director científico del Programa Genética del Cáncer Humano en Dana-Farber, y profesor de pediatría en la Facultad de Medicina de Harvard.

El nuevo trabajo fue publicado en la revista Nature Cancer y se trata del estudio más grande que se ha empleado hasta ahora en el Centro de reutilización de medicamentos de Broad, una colección que actualmente comprende más de 6000 medicamentos y compuestos existentes que están aprobados por la FDA o han demostrado ser seguros en ensayos clínicos (en el momento del estudio, el Hub contenía 4518 drogas). El estudio también marca la primera vez que los investigadores examinaron la colección completa de medicamentos en su mayoría no cancerosos por sus capacidades contra el cáncer.

Históricamente, los científicos han encontrado nuevos usos para algunos medicamentos existentes, como el descubrimiento de los beneficios cardiovasculares de la aspirina. “Creamos el centro de reutilización para permitir a los investigadores realizar este tipo de descubrimientos fortuitos de una manera más deliberada”, enfatizó el primer autor del estudio Steven Corsello , oncólogo de Dana-Farber, miembro del laboratorio Golub, y fundador de Drug Repurposing Cubo.

Hasta 50 medicamentos

Los investigadores probaron todos los compuestos en el Centro de reutilización de fármacos en 578 líneas celulares de cáncer humano de la Enciclopedia de líneas celulares de cáncer de Broad (CCLE). Utilizando un método de código de barras molecular conocido como PRISM, que se desarrolló en el laboratorio Golub, los investigadores etiquetaron cada línea celular con un código de barras de ADN, lo que les permitió agrupar varias líneas celulares en cada plato y realizar un experimento más rápido.

Luego, el equipo expuso cada grupo de células con código de barras a un único compuesto de la biblioteca de reutilización, y midió la tasa de supervivencia de las células cancerosas. Encontraron casi 50 medicamentos no cancerosos, incluidos los desarrollados inicialmente para reducir el colesterol o reducir la inflamación, que mataron algunas células cancerosas y dejaron a otras en paz.

Algunos de los compuestos mataron a las células cancerosas de maneras inesperadas. "La mayoría de los medicamentos contra el cáncer existentes bloquean las proteínas, pero estamos descubriendo que los compuestos pueden actuar a través de otros mecanismos", dijo Corsello.

Algunas de las cuatro docenas de drogas que él y sus colegas identificaron parecen actuar no inhibiendo una proteína sino activando una proteína o estabilizando una interacción proteína-proteína. Por ejemplo, el equipo descubrió que casi una docena de medicamentos no oncológicos mataron las células cancerosas que expresan una proteína llamada PDE3A al estabilizar la interacción entre PDE3A y otra proteína llamada SLFN12, un mecanismo previamente desconocido para algunos de estos medicamentos.

Estos mecanismos inesperados de medicamentos fueron más fáciles de encontrar utilizando el enfoque basado en células del estudio, que mide la supervivencia celular, que a través de los métodos tradicionales de detección de alto rendimiento no basados ​​en células, dijo Corsello.

La mayoría de los medicamentos no oncológicos que mataron a las células cancerosas en el estudio lo hicieron al interactuar con un objetivo molecular previamente no reconocido. Por ejemplo, el medicamento antiinflamatorio tepoxalina, desarrollado originalmente para su uso en personas pero aprobado para el tratamiento de la osteoartritis en perros, eliminó las células cancerosas al golpear un objetivo desconocido en las células que sobreexpresan la proteína MDR1, que comúnmente impulsa la resistencia a los medicamentos de quimioterapia.

Los investigadores también pudieron predecir si ciertos medicamentos podrían matar cada línea celular al observar las características genómicas de la línea celular, como las mutaciones y los niveles de metilación, que se incluyeron en la base de datos CCLE. Esto sugiere que estas características podrían usarse algún día como biomarcadores para identificar a los pacientes que probablemente se beneficiarán de ciertos medicamentos.

Por ejemplo, el fármaco de dependencia al alcohol disulfiram (Antabuse) eliminó las líneas celulares que portaban mutaciones que causan el agotamiento de las proteínas de la metalotioneína. Los compuestos que contienen vanadio, desarrollados originalmente para tratar la diabetes, mataron las células cancerosas que expresaban el transportador de sulfato SLC26A2.

“Las características genómicas nos dieron algunas hipótesis iniciales sobre cómo podrían estar actuando los medicamentos, que luego podemos volver a estudiar en el laboratorio”, dijo Corsello. “Nuestra comprensión de cómo estos medicamentos matan las células cancerosas nos da un punto de partida para desarrollar nuevas terapias”, aseguraron los expertos.

Los investigadores esperan estudiar los compuestos de biblioteca de reutilización en más líneas celulares de cáncer y hacer crecer el centro para incluir aún más compuestos que se han probado en humanos. El equipo también continuará analizando la gran cantidad de datos de este estudio, que se han compartido abiertamente con la comunidad científica, para comprender mejor qué impulsa la actividad selectiva de los compuestos.

"Este es un gran conjunto de datos inicial, pero ciertamente habrá un gran beneficio para ampliar este enfoque en el futuro", aseguró Corsello.

Esta colaboración involucró al Centro Broad para el Desarrollo de la Terapéutica, el equipo PRISM, el equipo de Ciencias de Datos del Cáncer y los laboratorios de Todd Golub y Matthew Meyerson. El trabajo fue financiado en parte por SIGMA (Fundación Carlos Slim, Iniciativa Slim en Medicina Genómica para las Américas), los Institutos Nacionales de Salud y un donante anónimo.

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