La enfermedad de la orina dulce, el caso del paciente cero y la primera inyección de insulina: la historia del “milagro de Toronto”

Un poco más de cien años atrás te morías de cualquier cosa. Nada era una pavada. Una otitis podía ser fatal porque, cuando progresaba la infección y se propagaba hasta el hueso mastoides y lo infectaba, se convertía en una vía de acceso directa al cerebro, lo que podría derivar en meningitis, abscesos o una trombosis del seno sigmoideo. ¡Levanten la mano quienes no hayan tenido una otitis bacteriana en su vida! Una lastimadura cualquiera, si tenías mala suerte, también podía llevarte a un punto de no retorno. Una herida o un simple raspón eran potencialmente mortales. Si la infección era severa, en el mejor de los casos, una amputación a tiempo podía salvarte de esa necrosis que te iba comiendo el cuerpo. Bebés y niños morían apestados con facilidad y llegar a ancianos era una verdadera peripecia.

Hasta que en 1928 Alexander Fleming descubrió la penicilina. Esa fue la bisagra crucial que terminó con la puerta giratoria por donde se escapaba la vida y entraba la muerte. Su producción industrial ocurrió unos años más tarde, entre 1941 y 1943, y tuvo un papel esencial a fines de la Segunda Guerra Mundial para mantener a los soldados con vida en las trincheras.

Poco a poco, los científicos fueron ampliando el espectro de los antibióticos y las muertes retrocedieron con rapidez y por millones en el mundo entero.

Se habían generado las drogas salvadoras que con el tiempo acabamos normalizando. El descubrimiento había empujado las fronteras de la existencia y situado a la obcecada “señora de negro” tanto más lejos. El promedio de vida en los países industrializados subió con velocidad de entre 40/50 años a 60/65. La mortalidad infantil se desplomó del treinta al cinco por ciento. Se vivía más y mejor.

Pero convengamos que en aquellos tiempos de la “era pre antibióticos” había muchas otras enfermedades fatales y sin cura. Por ejemplo, la diabetes. Desde el momento en que alguien se enteraba de que la padecía sabía que sus días estaban contados. Era el fin.

La orina dulce

En la antigüedad la diabetes estaba muy documentada, pero nadie la entendía demasiado.

Fue en el siglo II después de Cristo que el médico griego Areteo de Capadocia le puso nombre y apellido: diabetes, que venía a decir algo como dejar “pasar a través”. La idea era que el cuerpo dejaba pasar a la orina cosas que normalmente no debería permitir. El síntoma principal era que el paciente hacía muchísimo pis. A los comienzos se diagnosticaba oliendo la orina que era muy distinta a la del resto.

En la antigua India lo llamaban “orín dulce” y para saber si el paciente tenía diabetes o no colocaban hormigas cerca de una muestra de orina del enfermo para ver si eran atraídas por ella. Si se acercaban daban la señal de que estaba endulzada. Era un misterio el motivo por el qué, lo que creían azúcar, llegaba hasta allí.

Además de orinar en cantidad, los enfermos sentían muchísima sed y eran sometidos a dietas extremas para paliar los síntomas. Los médicos sabían que ingerir menos calorías era lo único que funcionaba temporalmente.

Tener un diagnóstico de diabetes resultaba, en esa época, una sentencia de muerte. Lo único que se podía hacer, para intentar controlarla, eran los ayunos. Punto.

En 1674 el médico inglés Thomas Willis describió a la diabetes como una enfermedad con una orina “maravillosamente dulce” y por eso le agregó al nombre la palabra mellitus (que significa en latín “como miel”). Su método clínico consistía directamente en probarla. Casi cien años después, otro médico británico, Matthew Dobson, confirmó que lo que había en la orina no parecía azúcar, lo era. Así de sencillo. El metabolismo, por algún motivo que desconocían, en algunas personas, tendía a acumular el azúcar que circulaba por la sangre que, luego de pasar por el riñón, acababa en la orina. Ese pasaje era para el cuerpo un desafío mortal.

Si bien la diabetes se le diagnosticaba al uno por ciento de la población, la tasa de mortalidad era del cien por ciento. La muerte llegaba, en promedio, tres años después del diagnóstico. Los niños la tenían peor: morían en un año y tres meses.

En 1889 fueron dos médicos alemanes, Paul Langerhans y Oskar Minkoswki, los que vincularon el páncreas con la diabetes al realizar varios experimentos en perros. Cuando extirpaban el órgano al animal, este desarrollaba diabetes grave. Fue entonces que se descubrió que el páncreas produce una sustancia que regula el azúcar en sangre. Nada menos. Empezaron a preguntarse cómo podían aislar esa sustancia tan necesaria para administrarla.

Faltaban, todavía, años de investigación.

Un gran paso y el primer paciente

Hacia comienzos del 1900, en los países industrializados, la tasa de diabetes en la población iba del 0,5 al dos por ciento. La solución para ellos llegaría bien arrancado el nuevo siglo. Fue recién en 1921, en la Universidad de Toronto, que cuatro científicos (el cirujano Frederick Banting y el estudiante Charles Best quienes bajo la mirada estricta del investigador John Macleod y con la colaboración del bioquímico James Collip) lograron aislar la insulina, esa sustancia mágica que regulaba la distribución del azúcar por el cuerpo.

El paso dado era gigante, pero todavía había que lograr aplicarla en seres humanos para ver los resultados.

Terminando el año 1921 apareció en el hospital un adolescente de 13 años, moribundo, llamado Leonard Thompson. Tenía una diabetes galopante.

Leonard había nacido en Toronto, Canadá, el 17 de julio de 1908 y era hijo de Florence y Harold Thompson, un hombre que se ganaba la vida como obrero. Vivían en un barrio de clase trabajadora llamado The Beaches. La familia de escasos recursos tenía cuatro hijos: dos varones y dos mujeres. Cuando se enteraron que su hijo Leonard con 11 años estaba enfermo con diabetes no supieron qué hacer. Las terapias de entonces consistían en dietas de inanición. Si comías menos, vivías más. Leonard se iba desnutriendo y muriendo en cuotas, mes a mes.

Cuando ingresó al Hospital de Toronto, en diciembre de 1921, ya estaba en una fase crítica de su diabetes. Tenía 13 años y entró en brazos de su padre, pesaba 29 kilos. Había consumido en los últimos tiempos escasas calorías para intentar prolongar su vida. Su cuerpo despedía un olor característico en este tipo de enfermos: a frutas ácidas. Estaba clarísimo que le quedaba poco tiempo, semanas con suerte. Se lo veía tan debilitado que apenas podía mantenerse despierto y respiraba con gran esfuerzo.

Los Thompson habían caído en el lugar indicado, donde este cuarteto de médicos ensayaba respuestas para ese mal que aquejaba a Leonard.

El joven tenía la contextura de un alambre. No tenía músculos ni grasa, era solo un conjunto de huesos bajo una piel reseca. Los profesionales solicitaron autorización a su padre para probar en el paciente un extracto que habían logrado aislar y que creían podía llegar a funcionar. Sería el primero en la historia en experimentarlo.

Harold, viendo que su hijo se consumía sin remedio, aceptó. No le daban garantías de nada, pero si decía que no, igual moriría en cuestión de días.

El 11 de enero de 1922 los doctores Banting y Best le administraron lo que habían logrado producir. Eran 15 cc de un extracto pancreático de buey que entraron en el cuerpo de Leonard a través de una inyección intramuscular. Esa cantidad que le fue inyectada, nadie lo dice, pero era mucha para su estado emaciado, sin tejido adiposo ni masa muscular. Por esto tiene que haber sido un proceso sumamente doloroso para Leonard.

De todos modos, no había lugar ni fuerza para quejas.

En horas tuvieron las noticias. La buena: la glucosa había bajado algo, un 25 por ciento. La mala: esa insulina experimental le había provocado una reacción alérgica severa.

Los médicos ahora empezaron a dudar si debían continuar o no con el experimento.

El bioquímico Collip se dedicó durante días, casi sin dormir, a purificar lo que le habían administrado. Alentados por la baja inicial de la glucosa, decidieron volver a probar con la nueva fórmula más limpia de impurezas.

El 23 de enero le administran una segunda inyección purificada. Esta vez el azúcar en sangre cae abruptamente en pocas horas y su orín ya no contiene glucosa. El paciente se estabiliza. Eso mejora el estado general de Leonard. Sus síntomas ceden. Está despierto y animado. Banting escribe en su cuaderno: “El chico está más brillante, activo. Parece mejor y se siente con más fuerza”.

Los científicos están exultantes con los resultados. El joven comienza a recuperar peso y sale de la etapa crítica. Es el paciente cero: “El milagro de Toronto” como lo llamarán en breve.

Cuando le dan el alta en el hospital se preocupan por la implicancia que puede tener el éxito científico. Optan por mantener la mayor discreción posible. Temen que algunas personas desesperadas intenten asaltar las reservas del hospital para llevarse la insulina.

Nada de eso ocurre. Y la buena nueva sobrevuela el mundo atravesando fronteras.

Esos médicos habían cambiado la historia de la humanidad.

Leonard recuperó un aspecto más saludable y volvió a una vida casi normal sabiendo que era un paciente único. Había pasado por una desnutrición severa y debía someterse a las rudimentarias y diarias inyecciones de insulina. En esa época se usaban jeringas de vidrio y las agujas eran muy gruesas y se afilaban a mano. Si bien adoraba el hockey sobre hielo, su fatiga crónica le impedía practicarlo. Sus muslos y sus glúteos estaban atravesados por cicatrices porque sus tejidos se volvían fibrosos debido a los pinchazos e impurezas de esa primera insulina. Y siempre era monitoreado por Banting y su equipo.

Pudo terminar el secundario y, luego, consiguió trabajo como empleado en una oficina de suministros farmacéuticos. Sus días siguieron transcurriendo rodeado por remedios y drogas.

Pero el cuerpo de Leonard enfrentaba permanentes desafíos. Los niveles altos de glucosa en sangre dificultan que el organismo combata las bacterias y, todavía, para mala fortuna de Leonard, no existían los antibióticos. Por ello, cuando a los 27 años contrajo una neumonía, su cuerpo no pudo con ella. Murió en 1935.

Gracias a la insulina había podido sobrevivir trece años más.

Vivir largo por entonces no era algo de muchos.

Chismes de laboratorio y el Nobel

La ciencia suele estar surcada, como cualquier otra profesión, por los vientos de la vanidad. Los científicos suelen competir por llegar antes que otros colegas a sus conquistas. En este caso Banting, quien era un joven cirujano, fue el que tuvo la primera idea de aislar la secreción interna del páncreas. Trabajó para esto en condiciones precarias, durante días y noches. Su asistente incondicional fue un estudiante llamado Charles Best. Iban codo a codo.

John Macleod era, en cambio, el jefe del departamento y un experto en metabolismo de los carbohidratos. Él fue quien puso a disposición su laboratorio en la Universidad de Toronto para que pudieran investigar, proporcionó los perros para experimentar y dirigió las pruebas científicas. Pero en el momento crucial de las investigaciones Macleod se fue de vacaciones a Escocia. Cuando regresó comenzó a sugerir cambios. Banting tenía un carácter fuerte y sintió que MacLeod volvía una vez que ellos habían hecho el trabajo pesado y pretendía apropiarse del logro y usufructuar de los titulares del mundo. Le molestó mucho que en las entrevistas hablara siempre de “nosotros”. También es cierto que cuando la primera inyección falló porque no estaba lo suficientemente purificada, fue el propio Macleod quien aportó a James Collip, el bioquímico que logró la pureza necesaria para el éxito en humanos de esa insulina. Se dice que un día Banting y Collip llegaron a la manos en el laboratorio cuando el segundo se negó a revelar la fórmula secreta de la purificación. En retrospectiva, todos se necesitaron para llegar a lograrlo.

En 1923 Frederick Banting y John Macleod recibieron en conjunto el Premio Nobel de Medicina. La polémica estalló porque Banting consideraba que Macleod no merecía nada. Públicamente anunció que compartiría su premio con Best quien había trabajado con él. Macleod, al ver lo que hizo Banting, no pudo ser menos y compartió su parte con el bioquímico James Collip.

A pesar de las rencillas, los cuatro pasaron a la historia. Banting ostenta el récord -hasta el presente- de ser la persona más joven en recibir un Premio Nobel de Medicina. Tenía 32 años al ser galardonado.

En el mismo año de la entrega del Nobel, la farmacéutica Eli Lilly and Company comenzó con la producción masiva de insulina. Miles y miles de personas empezaron a tener la oportunidad de esquivar la sentencia mortal que significaba tener diabetes.

No se sabe la cifra exacta de cuántos vivieron gracias al descubrimiento, pero los historiadores sostienen que el tratamiento fue uno de los que más vidas salvó, detrás de la revolución de los antibióticos por supuesto, durante todo el siglo XX.

Hoy una persona con diabetes tiene una expectativa de vida similar a la de una persona totalmente sana.

La evolución continúa

¿Qué se sabe hoy de la enfermedad? Mucho más, aunque todavía la ciencia tiene algunos puntos ciegos y no ha podido llegar a curarla. Lo que sí se sabe es que es una enfermedad autoinmune porque el sistema inmunológico de la persona va destruyendo las células beta del páncreas. Sin insulina la glucosa no puede entrar a las células y el organismo interpreta que está en ayuno y empieza a intentar quemar grasa desesperadamente. Esa combustión produce cetonas (cetoacidosis) que son ácidas y se acumulan en la sangre bajando el pH. El hígado detecta que las células tienen “hambre” y al no haber insulina que lo frene, libera más azúcar empeorando el escenario. La sangre está inundada de azúcar, pero no puede usarla.

Esto provoca, además de deshidratación, vómitos y respiración rápida. El paciente presenta un aliento dulzón, con olor a frutas. Es una urgencia médica porque de esa manera se llega al coma.

Cuando ocurre esto seguramente es que ya se lleva mucho tiempo con una glucosa alta en sangre, hay daño progresivo de los pequeños vasos que nutren los nervios y alteraciones metabólicas que lesionan las fibras nerviosas.

El daño comienza de una manera silenciosa. Los síntomas suelen empezar por los pies con hormigueo, ardor, pinchazos y adormecimiento intermitente. Algo casi imperceptible. Luego sobrevienen los dolores que queman, la pérdida de sensibilidad ante heridas que no cierran, debilidad muscular y los problemas de equilibrio. La enfermedad clínica aparece cuando ya se ha perdido alrededor del 80 o 90 por ciento de esas células beta.

¿Qué provoca la diabetes? No se sabe exactamente qué la dispara. Muchas veces se piensa en el azúcar como el enemigo que causa la enfermedad, pero no es así. El problema real es que el sistema inmunológico de la persona ataca y destruye las células beta del páncreas. La diabetes se debería más a la predisposición genética (la persona nace con genes que hacen que su sistema de defensa sea propenso a atacar a esas células) y, también, a disparadores ambientales como algunas infecciones virales que activarían la enfermedad en aquellos genéticamente predispuestos. Sin la inclinación genética, el disparador por sí solo no causa casi nunca la enfermedad. Curiosamente los países más fríos como Finlandia y Suecia, tienen muchísimos más casos de diabetes que los cercanos al ecuador. Esto sugeriría alguna relación con el sol y la falta de Vitamina D que podría descalibrar al sistema inmunitario.

La diabetes tipo 2 es totalmente diferente. En la mayoría de los casos no es algo autoinmune sino que empieza a haber resistencia a la insulina: el páncreas intenta producir más y se agota progresivamente. En este tipo de diabetes los factores que contribuyen a desarrollarla son el sobrepeso, el sedentarismo y la dieta hipercalórica. El consumo de azúcar no causa directamente la enfermedad, pero sí impacta en el aumento de peso. La grasa extra abdominal genera inflamación y cambios hormonales que pueden ir preparando el escenario para que aparezca la diabetes tipo 2. Básicamente el páncreas se extenúa de tanto trabajo.

En las décadas del treinta, cuarenta y cincuenta se utilizaba insulina animal de vaca y de cerdo. Recién en 1978 se comenzó a usar insulina humana sintética, producida por bacterias, mediante ingeniería genética. En 1990 se produjeron otras insulinas análogas que actúan de manera más rápida o más lenta.

Luego llegaron las bombas de insulina, los sensores contínuos de glucosa y los sistemas llamados “páncreas artificial”, que tiene un algoritmo que calcula cuánta insulina tiene que dar. Una tecnología portátil que se puede llevar pegada a la piel y controlar desde el celular.

En la actualidad están en estudio varios tratamientos con células madre. ¿De qué se trata? De generar nuevas células beta, que son las que producen en el páncreas la insulina, a partir de estas células madre. En teoría, estas células productoras de insulina conseguidas en laboratorio, al ser implantadas en el cuerpo comenzarían a producir la insulina faltante. Algunas clínicas de Estados Unidos y Canadá están llevando a cabo ensayos clínicos en pacientes que pudieron dejar la insulina por un tiempo, pero siempre con un detalle clave: inmunosupresión. Eso es para que el sistema del cuerpo no ataque a las nuevas células. Ahí está la gran barrera que los científicos tienen que superar.

Las células que se usan pueden ser de donantes fallecidos. En la Universidad de Alberta estudian con esta metodología con islotes pancreáticos, mini fábricas de insulina, que se implantan en el hígado del paciente. Lo que pasa es que el sistema inmune las ataca y se requiere inmunosuprimir al paciente para evitar el rechazo.

Hay laboratorios que trabajan con células madre pluripotentes cultivadas para generar estas células beta. La ventaja de esto es que puede producirse a gran escala pero también, como en el caso anterior, requieren de la inmunosupresión porque el sistema de defensa del cuerpo humano tiende a combatirlas.

A pesar de eso durante el ensayo clínico hubo pacientes que durante un largo tiempo pudieron estar sin inyectarse insulina. Algunos entre tres y seis meses y el que más tiempo lo consiguió fue por poco más de un año.

La tercera opción para producir células beta es aquella en la que los cráneos de laboratorio ensayan con células autólogas, o sea del mismo paciente. Por ejemplo, las de la piel. Las reprograman para convertirlas en células madre inducidas y luego transformarlas en células beta y así reimplantarlas. En este caso, teóricamente, no habría rechazo. Pero lo cierto es que en la diabetes tipo 1, el sistema inmune sigue siendo aquel que causó la enfermedad original y podría volver a producirla. En esta alternativa lo que intentan ahora los científicos es encapsular a dichas células para protegerlas. O habría una posibilidad más audaz: la edición genética para poder volverlas invisibles para el sistema y así evitar los embates.

Hay muchas otras investigaciones en marcha que buscan generar un páncreas artificial automático y más algoritmos predictivos con la ayuda de la inteligencia artificial. Grandes desafíos que todavía no nos dejan ver dónde está situada la línea de llegada en el corto plazo. Pero lo cierto es que la cura parece estar, según la IA, al alcance de una década.

Ese horizonte “mágico” que hoy vemos factible es algo que, Leonard Thompson y su padre Harold en aquel día de 1921, jamás podrían haber imaginado.