En busca y captura del “talón de Aquiles” del cáncer: el punto débil oculto en el ADN de los tumores

Hay una pieza de ADN que no juega con las mismas reglas que los cromosomas. Es circular, puede acumular numerosas copias de genes que impulsan el cáncer y se reparte de forma caótica cuando una célula tumoral se divide. Ese ADN extracromosómico, conocido como ecDNA, contribuye a que algunos tumores sean especialmente difíciles de tratar. Sin embargo, la ciencia parece haber encontrado su talón de Aquiles: una vía de reparación del ADN llamada MMEJ.

Las células cancerosas utilizan la enzima Polθ para mantener estable el ecDNA. Este es uno de los descubrimientos más recientes en investigación oncológica, que llega de la mano del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York. Cuando los investigadores bloquearon esta enzima, el número de moléculas circulares disminuyó progresivamente.

El ecDNA puede entenderse como una colección de copias adicionales de instrucciones para hacer crecer a la célula. Al encontrarse fuera de los cromosomas, escapa a algunos de los mecanismos que regulan la herencia del ADN convencional. Su distribución aleatoria durante la división celular genera, además, una gran diversidad genética dentro de un mismo tumor, una característica relacionada con la aparición de resistencia frente a determinados tratamientos.

El hallazgo, que ya ha sido publicado en Nature y está liderado por Agnel Sfeir, es especialmente relevante porque el ecDNA está presente en aproximadamente el 17% de los cánceres humanos y suele contener múltiples copias de oncogenes, potenciando las señales que favorecen el crecimiento tumoral.

La pieza esencial

Para averiguar cómo se conserva esta estructura, los investigadores compararon células que contenían el oncogén MYC en ecDNA con otras en las que el mismo material estaba integrado en un cromosoma. Al bloquear distintas rutas de reparación de las roturas del ADN, descubrieron que la inhibición de las vías NHEJ y HR apenas modificaba el ecDNA.

El resultado fue diferente al inhibir Polθ, una enzima fundamental para la reparación mediante MMEJ. Los compuestos utilizados redujeron notablemente las copias de ecDNA en apenas siete días, cuyo efecto se reprodujo en modelos de cáncer de próstata, gástrico y colorrectal.

Además, el experimento demostró que Polθ no solo participa en la creación del ecDNA: también es necesaria para conservar el que ya existe. Cuando los investigadores bloquearon la enzima después de que las células hubieran generado las estructuras circulares, estas continuaron desapareciendo.

El punto débil del cáncer

El siguiente paso fue descubrir por qué el ecDNA resulta especialmente vulnerable. Mediante la técnica END-seq, los científicos localizaron los lugares donde se producen roturas en el ADN y encontraron una concentración inesperada de roturas en regiones que contienen repeticiones del dinucleótido TA.

Estas secuencias pueden formar estructuras conocidas como cruciformes, especialmente cuando el ADN está sometido a tensión durante una intensa actividad de transcripción. Y el ecDNA reúne precisamente esas condiciones: su estructura circular y la elevada actividad de los oncogenes generan un entorno especialmente favorable para que aparezcan estas estructuras inestables.

El estudio propone así una cadena de acontecimientos. Primero, la proteína FANCM intenta resolver las estructuras problemáticas. Cuando no lo consigue, determinadas enzimas generan roturas de doble cadena. Finalmente, Polθ, mediante MMEJ, repara esas roturas y permite que el ecDNA sobreviva.

Una posible estrategia contra la resistencia

La importancia terapéutica apareció cuando los investigadores combinaron la inhibición de la enzima Polθ con tratamientos que dependen de oncogenes amplificados en ecDNA. Así, la inhibición de Polθ redujo las copias circulares y volvió a las células más vulnerables al metotrexato. En otro modelo, bloquear Polθ potenció el efecto de un inhibidor de FGFR2, un oncogén amplificado en ecDNA.

Los resultados sugieren una estrategia: en lugar de atacar únicamente al oncogén, podría ser posible desestabilizar la estructura de ADN que lo amplifica. Esto abriría una vía para combinar inhibidores de Polθ con tratamientos dirigidos y dificultar que las células cancerosas mantengan las múltiples copias de sus oncogenes.

La investigación todavía deja preguntas abiertas, entre ellas qué mecanismos permiten sobrevivir al ecDNA residual y en qué momento exacto del ciclo celular se producen las roturas. No obstante, identifica algo especialmente valioso en investigación oncológica: una dependencia concreta de las células tumorales que podría convertirse en una nueva vulnerabilidad terapéutica.