¿Y si una bacteria pudiera actuar como una diminuta fábrica de medicamentos dentro de un tumor? Esa es la estrategia que ha desarrollado un equipo de investigadores de la Universidad de Columbia, que ha diseñado genéticamente una cepa probiótica de Escherichia coli para combinar, en el mismo lugar, quimioterapia e inmunoterapia.
El objetivo es abordar uno de los grandes problemas de los tratamientos contra el cáncer: conseguir que los fármacos actúen sobre las células tumorales sin causar daños innecesarios en los tejidos sanos. Por una parte, la quimioterapia puede provocar toxicidad sistémica al circular por todo el organismo, mientras que algunas inmunoterapias pueden desencadenar respuestas inflamatorias no deseadas.
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El nuevo sistema aprovecha una característica particular de determinadas bacterias, como es su capacidad para acumularse en el interior de los tumores. En experimentos realizados en ratones, la bacteria modificada consiguió colonizar los tumores y producir allí sustancias capaces de atacar directamente las células cancerosas y, al mismo tiempo, estimular las defensas del organismo.
Una ‘fábrica de medicamentos’ dentro del tumor
Los investigadores utilizaron E. coli Nissle 1917, una cepa probiótica no patógena que se ha estudiado ampliamente. Una vez administrada, la bacteria mostró una marcada capacidad para concentrarse en el tejido tumoral. En los experimentos, llegó a alcanzar poblaciones superiores a mil millones de bacterias por gramo de tumor cinco días después de su administración.
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A partir de ahí, el equipo convirtió estos microorganismos en vehículos terapéuticos. Las bacterias fueron modificadas para producir citosina desaminasa, una enzima capaz de transformar la 5-fluorocitosina (5-FC), un profármaco relativamente poco tóxico, en 5-fluorouracilo (5-FU), un fármaco utilizado habitualmente en el tratamiento del cáncer colorrectal.
La ventaja de esta estrategia es que la conversión se produce principalmente allí donde se encuentran las bacterias. De esta manera, el tratamiento busca generar el agente quimioterapéutico directamente en el tumor y limitar su exposición al resto del organismo.
El tumor también activa sus defensas
Los primeros resultados mostraron que la estrategia podía reducir la toxicidad asociada a la administración convencional de 5-FU. Sin embargo, la respuesta contra el tumor no era suficiente. Al estudiar qué estaba ocurriendo, los investigadores descubrieron que la quimioterapia localizada activaba células inmunitarias, pero también desencadenaba mecanismos de defensa del propio tumor. Entre ellos se encontraban un aumento de las células T reguladoras y de PD-L1, una proteína que contribuye a frenar la respuesta inmunitaria frente a las células cancerosas.
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La solución fue añadir una segunda capa de ingeniería genética. De esta manera, las bacterias se diseñaron para producir también un superagonista de IL-15, destinado a potenciar la actividad de células T y células asesinas naturales, y un nanocuerpo capaz de bloquear PD-L1.
El resultado fue una única plataforma capaz de combinar tres acciones: generar quimioterapia dentro del tumor, estimular el sistema inmunitario y bloquear uno de los mecanismos utilizados por el cáncer para escapar de las defensas del organismo.
Un resultado prometedor, todavía experimental
Los investigadores subrayan que se trata todavía de una estrategia experimental, puesto que los resultados se han obtenido en modelos animales y una parte importante de los experimentos se realizó mediante inyección directa de las bacterias en los tumores, algo que no siempre será posible en pacientes.
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El siguiente paso será comprobar si esta plataforma funciona en modelos que reproduzcan mejor la complejidad de los tumores humanos y determinar cuáles son las vías de administración más adecuadas y seguras.
La investigación plantea, en cualquier caso, una nueva forma de entender la quimioinmunoterapia: en lugar de administrar por separado distintos tratamientos, una bacteria diseñada genéticamente puede actuar como vehículo para llevarlos al tumor y liberarlos allí. El reto ahora será demostrar si esta estrategia puede trasladarse de los modelos experimentales a pacientes con cáncer.
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