¿Un circuito cerebral ayuda a superar el miedo?: investigadores del MIT apuntan a la dopamina como responsable

Cuando un peligro desaparece, ¿el cerebro activa una señal que indica que ya no es necesario sentir miedo?

Así lo planteó un estudio en ratones realizado por neurocientíficos del Massachusetts Institute of Technology (MIT). Los expertos postularon que esta señal consiste en la liberación de dopamina en un circuito cerebral específico. La dopamina es un neurotransmisor que, entre otras cosas, regula el estado de ánimo.

El hallazgo identificó un mecanismo potencialmente crucial para la salud mental: cuando funciona, restaura la calma; cuando falla, puede prolongar la ansiedad o contribuir al desarrollo del trastorno de estrés postraumático (TEPT), por ejemplo.

“La dopamina es esencial para iniciar la extinción del miedo”, dijo Michele Pignatelli di Spinazzola, coautor del estudio llevado a cabo en el laboratorio de Susumu Tonegawa, profesor Picower de biología y neurociencia en el Laboratorio RIKEN-MIT de Genética de Circuitos Neuronales en el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria e investigador del Howard Hughes Medical Institute (HHMI).

El trabajo, publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, revela que la dopamina se envía a las distintas poblaciones de la amígdala desde diferentes grupos neuronales del área tegmental ventral (ATV).

En 2020, el laboratorio de Tonegawa había demostrado que aprender a temer y luego a superar el miedo depende de una competencia entre diferentes poblaciones de células en la región amigdalina del cerebro.

En un comunicado, los expertos divulgaron: “Cuando un ratón aprende que un lugar es “peligroso” (porque recibe una pequeña descarga eléctrica en el pie), el recuerdo del miedo es codificado por neuronas en la parte anterior de la amígdala basolateral (aBLA) que expresan el gen Rspo2. Cuando el ratón aprende que un lugar ya no está asociado con el peligro (porque espera allí y la descarga no se repite), las neuronas en la parte posterior de la amígdala basolateral (pBLA) que expresan el gen Ppp1r1b codifican un nuevo recuerdo de extinción del miedo que supera el temor original".

“Cabe destacar que esas mismas neuronas codifican sentimientos de recompensa, lo que ayuda a explicar por qué se siente tan bien cuando nos damos cuenta de que un peligro esperado ha disminuido”, repasaron.

En el nuevo estudio los investigadores buscaron determinar qué impulsa a estas neuronas a codificar esas memorias.

“Nuestro estudio descubre un mecanismo preciso por el cual la dopamina ayuda al cerebro a desaprender el miedo”, afirmó Zhang, quien además dirigió el estudio de 2020 y actualmente se desempeña como asociado sénior en Orbimed, una empresa de inversión en atención médica.

“Descubrimos que la dopamina activa neuronas específicas de la amígdala vinculadas a la recompensa, lo que a su vez impulsa la extinción del miedo. Ahora vemos que desaprender el miedo no se trata solo de suprimirlo, sino de un proceso de aprendizaje positivo impulsado por el sistema de recompensa del cerebro. Esto abre nuevas vías para comprender y, potencialmente, tratar los trastornos relacionados con el miedo, como el TEPT”, añadió Zhang.

El proceso de olvidar el miedo

Los investigadores apuntaron al ATV como el principal sospechoso de ser la fuente de la señal, debido a que esta región codifica experiencias sorprendentes y utiliza la dopamina para instruir al cerebro a partir de ellas. Utilizaron varios métodos para rastrear los circuitos neuronales y determinar si las células del ATV se conectan con las de la amígdala, y cómo lo hacen.

“Encontraron un patrón claro: las neuronas Rspo2 eran el objetivo de las neuronas dopaminérgicas en los lados anterior, izquierdo y derecho del ATV. Las neuronas Ppp1r1b recibían información dopaminérgica de las neuronas en las secciones central y posterior del ATV. La densidad de conexiones fue mayor en las neuronas Ppp1r1b que en las Rspo2″, escribieron en el comunicado.

“El rastreo del circuito mostró que la dopamina está disponible para las neuronas de la amígdala que codifican el miedo y su extinción, pero ¿acaso estas neuronas se preocupan por la dopamina? El equipo demostró que, efectivamente, expresan receptores ‘D1′ para el neuromodulador. En proporción al grado de conectividad de la dopamina, las células Ppp1r1b tenían más receptores que las neuronas Rspo2″, ampliaron.

Para evaluar si la actividad de la dopamina en la amígdala se correlacionaba con la codificación del miedo y su extinción, los investigadores diseñaron un experimento de tres días con ratones.

El primer día, los animales ingresaron en un recinto donde recibieron tres pequeñas descargas eléctricas en las patas. Al día siguiente, regresaron al mismo lugar, pero no experimentaron descargas. Al principio permanecieron paralizados por el miedo, aunque comenzaron a relajarse después de aproximadamente quince minutos. El tercer día, volvieron al recinto para evaluar si habían superado el temor que manifestaron inicialmente.

Durante las descargas del primer día, las neuronas Rspo2 mostraron una mayor respuesta dopaminérgica. Sin embargo, al inicio del segundo día, cuando no se produjeron nuevas descargas y los ratones empezaron a moverse con mayor normalidad, las neuronas Ppp1r1b registraron un aumento en la actividad de dopamina. De hecho, aquellos ratones que aprendieron a controlar su miedo con mayor intensidad mostraron la señal dopaminérgica más pronunciada en estas neuronas.

Confirmación de conexiones causales

En otra etapa del trabajo, los investigadores buscaron probar que la dopamina no solo estaba disponible en el circuito, sino que también causaba la codificación y extinción del miedo. Para ello, recurrieron a la optogenética, una tecnología que permite activar o desactivar neuronas mediante luz de diferentes colores.

“Efectivamente, al silenciar las entradas dopaminérgicas del VTA en la pBLA, se deterioró la extinción del miedo. Al activar dichas entradas, se aceleró la extinción del miedo. Los investigadores se sorprendieron al descubrir que, al activar las entradas dopaminérgicas del VTA en la aBLA, podían restablecer el miedo incluso sin nuevas descargas eléctricas en los pies, lo que dificultaba la extinción del miedo”, revelaron.

Al tiempo que profundizaron: “Otra forma de confirmar el papel causal de la dopamina en la codificación y extinción del miedo fue manipulando los receptores de dopamina de las neuronas de la amígdala. En las neuronas Ppp1r1b, la sobreexpresión de los receptores de dopamina afectó el recuerdo del miedo y promovió la extinción, mientras que la inhibición de los receptores afectó la extinción del miedo. Por otro lado, en las células Rspo2, la inhibición de los receptores redujo la conducta de congelamiento”.

“Demostramos que la extinción del miedo requiere la actividad dopaminérgica del VTA en las neuronas pBLA Ppp1r1b mediante el uso de la inhibición optogenética de las terminales del VTA y la supresión específica del tipo de célula de los receptores D1 en estas neuronas”, escribieron los autores del estudio.

Implicaciones para el tratamiento de la ansiedad

Los científicos aclararon que, si bien identificaron la “señal de enseñanza” involucrada en el aprendizaje de la extinción del miedo, este fenómeno ocurre a través de múltiples áreas del cerebro, y no solamente en el circuito analizado.

De todas maneras, este circuito representa un nodo relevante que podría ser considerado por los desarrolladores de medicamentos y psiquiatras que buscan nuevas formas de tratar la ansiedad y el TEPT, según destacó Pignatelli di Spinazzola.

“El aprendizaje y la extinción del miedo proporcionan un marco sólido para estudiar la ansiedad generalizada y el TEPT”, afirmó. “Nuestro estudio investiga los mecanismos subyacentes, lo que sugiere múltiples dianas para un enfoque translacional como el pBLA y el uso de la modulación dopaminérgica”.