Qué son las proteínas de diseño, el santo grial de la ciencia actual

Las proteínas naturales hacen el trabajo que permite que exista la vida. La biología molecular quiere crearlas en laboratorio para combatir enfermedades, limpiar el medioambiente, construir nuevos materiales y mejorar los alimentos

Las proteínas son mezclas armoniosas de aminoácidos que realizan buena parte del trabajo de la vida. (IPD/Universidad de Washington)
Las proteínas son mezclas armoniosas de aminoácidos que realizan buena parte del trabajo de la vida. (IPD/Universidad de Washington)

Con solo 20 aminoácidos la naturaleza ha creado combinaciones infinitas que dan como resultado los cimientos de la vida: las proteínas. La evolución empleó —literalmente— todo el tiempo del mundo para crear mezclas armoniosas de estas moléculas que hacen buena parte del trabajo por el cual funciona el cuerpo humano. Y ahora, gracias a décadas de investigación en biología molecular y a algunas sofisticaciones tecnológicas, la ciencia quiere imitarla.

Por ejemplo, CIEQSFTTLFACQTAAEIWRAFGYTVKIMVDNGNCRLHVC: 40 letras, una por cada aminoácido, que organizan las instrucciones para construir un dispositivo médico capaz de reconocer el virus de la gripe, aferrarse a él y desactivar la parte que emplea para penetrar en las células. Porque las proteínas, “máquinas moleculares capaces de construir, transformar e interactuar con otras moléculas”, como definió Matthew Hutson, periodista de ciencia, en The New Yorker, constituyen los anticuerpos que defienden las células contra los invasores.

Las proteínas también crean las hormonas, las mensajeras que regulan la fisiololgía y la conducta. Y las enzimas, que realizan las reacciones químicas necesarias para generar energía. Y la miosina, que permite la contracción de los músculos y participa en la división celular. Sin proteínas, esas cadenas de aminoácidos que se arman según las instrucciones del ADN, no existiría la humanidad. Y si se las lograse crear en laboratorio, por medio de ingeniería, sin dudas la cambiarían.

Sin proteínas no existiría la vida humana. Y si se las lograse crear en laboratorio, por medio de ingeniería, sin dudas la cambiarían. (Europa Press/FARMAINDUSTRIA)
Sin proteínas no existiría la vida humana. Y si se las lograse crear en laboratorio, por medio de ingeniería, sin dudas la cambiarían. (Europa Press/FARMAINDUSTRIA)

“Son las moléculas más sofisticadas del universo conocido”, dijo a la revista Neil King, bioquímico del Instituto de Diseño de Proteínas (IPD) de la Universidad de Washington. Por su eficiencia, su refinamiento y su sutileza, superan casi todo lo que los seres humanos pueden construir".

Para la mirada inocente, estas largas cadenas de aminoácidos parecen azarosas; sin embargo, el ojo científico puede comprender la coreografía, los pliegues que repiten formas 3D idénticas, según un saber genético que pasa de célula a célula. Y que hoy los bioquímicos quieren imitar para “diseñar proteínas que combatan infecciones, produzcan biocombustibles y mejoren la estabilidad de los alimentos”, ilustró Hutson.

Pero el diseño de proteínas de cero “ha sido el santo grial de la ciencia desde hace décadas”, dijo el bioquímico Sarel Fleishman, del Instituto de Ciencias Weizmann, de Israel. “Las proteínas de diseño podrían ayudarnos a curar enfermedades, a construir nuevos tipos de materiales y de electrónicos, a limpiar el medio ambiente, a crear y a transformar la vida misma”.

El diseño de proteínas de cero “ha sido el santo grial de la ciencia desde hace décadas”, dijo el bioquímico Sarel Fleishman, del Instituto de Ciencias Weizmann.
El diseño de proteínas de cero “ha sido el santo grial de la ciencia desde hace décadas”, dijo el bioquímico Sarel Fleishman, del Instituto de Ciencias Weizmann.

La ingeniera química Frances Arnold, del Instituto de Tecnología de California (CIT), compartió el premio Nobel en 2018 por su trabajo en diseño de proteínas. Ella está enamorada del potencial de su campo de investigación: “Durante miles de millones de años la naturaleza ha descubierto cómo extraer recursos del medio ambiente —luz solar, dióxido de carbono— y convertirlos en máquinas vivas, funcionales. Eso es lo que queremos hacer, y hacerlo de forma sostenible, ¿verdad? Hacerlo de manera que la vida pueda continuar".

Pero quizá el científico que parece más cerca de encontrar el grial es David Baker, un bioquímico de 57 años, formado en el laboratorio de otro premio Nobel, Randy Schekman, en la Universidad de California en Berkeley, fundador del IPD en la Universidad de Washington, con una experiencia de décadas en la materia. “Estamos tratando de cambiar la forma de trabajar con la tecnología y la ingeniería a escala molecular en biología”, explicó.

Hasta ahora la ingeniería biológica ha operado mediante “pequeñas modificaciones a lo que encontramos en la naturaleza”, explicó, “o bien se hacen colecciones completamente aleatorias de moléculas y se seleccionan las que parecen útiles”. Pero el objetivo es "poder crear moléculas nuevas y útiles mediante el diseño de primer principio”, es decir, de cero: de principios que no admiten demostración a partir de otros más básicos.

Quizá el científico más cercano al grial sea David Baker, formado en el laboratorio del premio Nobel Randy Schekman y fundador del IPD. (Universidad de Washington)
Quizá el científico más cercano al grial sea David Baker, formado en el laboratorio del premio Nobel Randy Schekman y fundador del IPD. (Universidad de Washington)

Para diseñar una proteína conviene tener primero una idea de las partes que se emplean en su construcción, “el equivalente molecular de cables, motores, bisagras y pernos”, comparó The New Yorker.

“También hace falta entender cómo se ensamblan las piezas —siguió el artículo de Hutson—. Los componentes de una proteína no se fabrican por separado y luego se encajan. En cambio, surgen como una cadena que se pliega, más o menos instantáneamente, en una forma compleja. Varias fuerzas crean la forma en que las proteínas se pliegan”. La hidrofobia, por ejemplo: algunos aminoácidos detestan el agua y terminan enterrados, en el interior de la proteína, con el resto de los pliegues encima de ellos. Otros átomos, según su polaridad, se atraen y repelen como imanes; y los de hidrógeno se adhieren con fuerza a otros elementos.

Esas formas son tan difíciles de predecir que los investigadores hablan sobre “el problema del plegado” de las proteínas. En el universo natural, cada partícula interactúa con otra simultáneamente; pero en los cálculos humanos, sean manuales o computarizados, los procesos son secuenciales, y eso hace muy difícil simular el plegado.

Los componentes de una proteína no se fabrican por separado y luego se encajan: surgen como una cadena que se pliega, más o menos instantáneamente. (Fold.it)
Los componentes de una proteína no se fabrican por separado y luego se encajan: surgen como una cadena que se pliega, más o menos instantáneamente. (Fold.it)

El software más sofisticado para hacerlo se llama Rosetta y Baker comenzó a escribirlo, con colegas, en 1996. “Parece una mezcla de video game con un entorno de programación, que muestra imágenes de proteínas en algunas ventanas y largos códigos en otras”, según el texto. Es de fuente abierta y corre sobre numerosas plataformas; actualmente lo emplean cientos de laboratorios académicos y empresas en el mundo. Es una obra de colaboración que ya tiene millones de líneas y que, si bien tiene una obvia aplicación comercial, es gratuita.

De Rosetta surgió CIEQSFTTLFACQTAAEIWRAFGYTVKIMVDNGNCRLHVC, la proteína antigripal, que se presentó en sociedad en 2017, en un artículo que publicó Nature. “El proceso también se utilizó para diseñar Neo-2/15, un fármaco contra el cáncer que Baker realizó en su laboratorio y que desarrolla la empresa Neoleukin”, continuó Hutson. “Neo-2/15, el diseño de proteína de cero que hoy se halla más cerca de la comercialización, es una nueva versión de una molécula de señalización interleucina-2 (IL-2), que el sistema inmunológico crea naturalmente. La IL-2 se adhiere a los receptores de los glóbulos blancos y aumenta su respuesta”.

Si bien algunos enfermos de cáncer se pueden beneficiar de una dosis alta de IL-2, por ahora el tratamiento conlleva riesgos como una respuesta tóxica del organismo. Los investigadores trabajan todavía en esta nueva versión para que se una solamente a receptores no tóxicos: en 2019 Baker y sus colaboradores lograron un diseño que ha tratado con éxito el cáncer de piel y de colon en ratones.

El software más sofisticado para diseñar proteínas se llama Rosetta y Baker comenzó a escribirlo, con colegas, en 1996: parece una mezcla de video game con un entorno de programación. (IPD)
El software más sofisticado para diseñar proteínas se llama Rosetta y Baker comenzó a escribirlo, con colegas, en 1996: parece una mezcla de video game con un entorno de programación. (IPD)

También en 2019 el laboratorio de Neil King en el IPD produjo una vacuna: una nano partícula sólida de veinte lados (un icosaedro) revestida con proteínas del virus sincitial respiratorio, la segunda causa de muerte en la infancia detrás de la malaria. El diseño de cero derivó en una empresa, Icosavax, que continúa con el desarrollo de la vacuna. King trabaja además con el Instituto Nacional de Salud (NIH) de los Estados Unidos para usar la misma tecnología en una vacuna universal contra la gripe.

También busca una vacuna contra el COVID-19, y está por publicar un estudio —lo ha sacado como pre-impreso, pendiente de la revisión de sus pares académicos— sobre sus primeros resultados en experimentos con ratones. Tras vacunar a los animales con una nano partícula de proteína de ensamblado autónomo, “en la que se habían incrustado sesenta copias de la parte clave de la proteína de punta del coronavirus”, los ratones produjeron “diez veces más anticuerpos de los que habían fabricado cuando se les administró una vacuna que contenía sólo proteínas de punta”. King observó que, además, los anticuerpos creados en respuesta a la nanopartícula “eran más potentes: se dirigían a múltiples puntos de la proteína de punta” del SARS-CoV-2.

En la naturaleza cada partícula interactúa con otra simultáneamente; en los cálculos humanos, manuales o computarizados, los procesos son secuenciales, y eso hace muy difícil simular el plegado de una proteína. (Fleishman Research)
En la naturaleza cada partícula interactúa con otra simultáneamente; en los cálculos humanos, manuales o computarizados, los procesos son secuenciales, y eso hace muy difícil simular el plegado de una proteína. (Fleishman Research)

Dada la importancia del campo del diseño de proteínas, se ensaya también con otros recursos. “Personalmente creo que el futuro no vendrá de la mano de Rosetta sino del aprendizaje de máquinas”, dijo la premio Nobel Arnold a The New Yorker. Durante una década la experta diseñó proteínas mediante métodos como la evolución dirigida y la selección de los grupos más promisorios de mutaciones, pero ahora entrena herramientas de inteligencia artificial para que lo hagan en su lugar. Baker, por su parte, trabaja con redes neuronales; hace poco, agregó, su laboratorio “logró generar estructuras nuevas de proteínas, que lucen bastante convincentes, utilizando modelos de generación de aprendizaje profundo”.

Acaso el fin de la pandemia, como la cura de las enfermedades y muchas otras transformaciones de la vida humana, surja de alguna de esas combinaciones. “Arnold señaló que las proteínas, a diferencia de los aviones, los puentes y otros artefactos de ingeniería, son maleables casi al infinito”, subrayó Hutson. "Esta característica especial de las proteínas hace que sean un ámbito para la ingeniería en el cual todas estas herramientas se pueden unir en sinergia”, dijo. “Por eso me entusiasma tanto y por eso me encanta lo que hace David Baker: porque todas estas herramientas necesitan unirse. Y, cuando lo hagan, nuestras capacidades para diseñar el mundo biológico se van a disparar”.

David Baker, diseñador de Rosetta, trabaja ahora con redes neuronales y modelos de generación de aprendizaje profundo. (Baker Lab)
David Baker, diseñador de Rosetta, trabaja ahora con redes neuronales y modelos de generación de aprendizaje profundo. (Baker Lab)

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