De vectores a vacunas aladas: un fármaco experimental promete transformar la picadura de mosquito en un refuerzo contra la malaria

Cada año, más de 600.000 personas mueren a causa de la malaria, una enfermedad transmitida por mosquitos que sigue siendo una de las principales causas de mortalidad infantil en el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud, un niño muere en el continente africano por esta enfermedad cada dos minutos, y la mayoría de las víctimas son menores de cinco años y mujeres embarazadas. La resistencia a los medicamentos disponibles erosiona de forma sostenida los avances logrados en su control, lo que hace que la búsqueda de nuevas estrategias de prevención sea una prioridad sanitaria global.

Hasta ahora, los enfoques para vacunar contra la malaria requerían dosis elevadas de parásitos atenuados genéticamente, procesos de fabricación complejos y administración intravenosa, condiciones difíciles de cumplir en las zonas del mundo donde la enfermedad golpea con más fuerza. La pregunta que los investigadores no habían podido responder era si existía un modo de generar una inmunidad amplia, duradera y accesible sin depender de esa infraestructura. Un estudio, realizado en modelos animales y publicado en la revista Science ofrece una respuesta que podría reorientar el desarrollo de la próxima generación de estrategias preventivas.

Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI), instituto de investigación médica de Australia, con sede en Melbourne, demostraron en un modelo preclínico que es posible transformar la picadura de mosquito, el principal vehículo de transmisión de la malaria, en un disparador de inmunidad. La estrategia combina la exposición a parásitos transmitidos por mosquitos con un compuesto antipalúdico experimental que interrumpe el ciclo de la enfermedad en un punto del desarrollo parasitario que hasta ahora no había sido aprovechado terapéuticamente.

Dicho de manera sencilla: el fármaco frena al parásito en el hígado antes de que cause daño, y el sistema inmune aprovecha ese momento para aprender a reconocerlo.

El parásito atrapado en el hígado

La malaria avanza en etapas. Cuando un mosquito infectado pica a una persona, inyecta en su sangre unas formas del parásito llamadas esporozoítos, que viajan al hígado y allí maduran antes de pasar al torrente sanguíneo y provocar la enfermedad.

Los compuestos utilizados en el estudio, WM382 y MK-7602, actúan como inhibidores duales de las plasmepsinas IX y X, dos enzimas que actúan como reguladores maestros de la supervivencia del parásito. Al bloquear esas enzimas, los compuestos atrapan al parásito en la fase final de su desarrollo hepático, justo antes de que pueda saltar a la sangre y causar daño.

El resultado de esa interrupción no es simplemente detener la infección. Al quedar retenido en el hígado, el parásito queda en un estado de debilitamiento inducido por el fármaco (lo que los investigadores denominan merozoíto hepático quimioatenuado) y expone al sistema inmunitario una variedad más amplia de antígenos, proteínas de su superficie que el organismo aprende a reconocer como amenazas.

Esa exposición genera una respuesta inmune que, según se detalla en el estudio, fue más extensa y prolongada que la producida por la mayoría de las vacunas convencionales.

“Usando este nuevo compuesto, encontramos una manera de convertir las picaduras de mosquito —la misma vía de transmisión de la malaria— en actos de vacunación en ratones”, afirmó Justin Boddey, jefe de laboratorio del WEHI y autor principal del trabajo, según el comunicado de prensa. “Esto representa un cambio en la forma en que los fármacos podrían emplearse para prevenir la malaria”, agregó.

Una inmunidad que se aprende con cada picadura

La protección obtenida en los animales de laboratorio resultó llamativa tanto por su magnitud como por su duración. Con una única exposición de baja dosis a esporozoítos, ya sea por vía intravenosa o a través de la picadura de un mosquito, y el tratamiento oral con WM382 o MK-7602, los ratones desarrollaron inmunidad estéril, dicho de otro modo, una protección completa frente a reinfecciones que se extendió hasta 21 meses. Ese período equivale a dos temporadas de malaria en condiciones reales.

La inmunidad generada operó a través de dos mecanismos complementarios. Por un lado, el organismo produjo anticuerpos contra la proteína circumesporozoítica, una molécula de la superficie del parásito que interviene en las primeras fases de la infección.

Por otro lado, se activaron linfocitos T CD8+, un tipo de célula del sistema inmune que identifica y elimina células infectadas, entre los que se contaron células de memoria residentes en el hígado. Estas últimas tienen la capacidad de responder con rapidez ante futuras infecciones y eliminarlas antes de que se desarrolle la enfermedad, según indica el estudio.

Las picaduras de mosquito posteriores a la vacunación inicial no representaron un riesgo, sino que reforzaron la protección ya adquirida. Esa dinámica abre la posibilidad de lo que los investigadores del WEHI describen como un esquema de “vacunación y refuerzo natural”, en el que la exposición repetida a mosquitos en zonas endémicas iría consolidando la inmunidad de forma progresiva a lo largo del tiempo.

John A. McCauley, director sénior de Química de Descubrimiento de MSD, farmacéutica estadounidense, empresa colaboradora en el desarrollo de los compuestos, señaló las diferencias con los enfoques previos: “Los métodos actuales suelen depender de parásitos atenuados genéticamente, que pueden ofrecer una protección sólida, pero requieren dosis elevadas y son difíciles de producir, escalar y administrar en entornos reales”, afirmó, según el comunicado de prensa.

“Al usar un fármaco para detener los parásitos en la fase hepática tardía, le permitimos al sistema inmunitario reconocer un abanico más amplio de antígenos de malaria con una dosis menor de parásitos”, completó.

Alcance y perspectivas de desarrollo clínico

Uno de los aspectos que los investigadores señalan como prometedor es el alcance de la estrategia frente a distintas especies y variantes del parásito. WM382 y MK-7602 actúan sobre enzimas que están altamente conservadas entre las distintas especies del género Plasmodium, responsable de la malaria humana, lo que sugiere que el enfoque podría ofrecer protección ante una amplia diversidad de cepas circulantes.

El estudio también incluyó experimentos con el parásito más letal para los seres humanos, Plasmodium falciparum, en ratones con hígado humanizado, un modelo en el que se trasplantan células hepáticas humanas al animal para simular la infección en tejido humano. Los resultados mostraron que WM382 logró atenuar los merozoítos hepáticos de esta especie e impidió que infectaran glóbulos rojos humanos, lo que confirma que el mecanismo de atenuación es efectivo también frente al patógeno más frecuente en África subsahariana.

Los compuestos WM382 y MK-7602 son el producto de una colaboración de una década entre el WEHI y MSD. Actualmente, una formulación de acción prolongada para administración inyectable se encuentra en desarrollo preclínico.

Si esa formulación avanza, podría permitir que personas en zonas endémicas reciban protección duradera a través de una única aplicación. El estudio establece las bases para que la estrategia sea evaluada en ensayos clínicos controlados de infección humana por malaria.