Un mapa genético identificó 1.757 variantes asociadas a arritmias y riesgo de muerte súbita

Un cambio en el ADN puede pasar inadvertido durante años y, en algunos casos, manifestarse con un desmayo, una arritmia o incluso una muerte súbita. Con el objetivo de anticipar ese riesgo, un grupo internacional de científicos analizó miles de posibles alteraciones en un gen que interviene en el ritmo del corazón. El resultado fue un mapa de 1.757 variantes genéticas asociadas con el síndrome de QT largo, una enfermedad hereditaria que altera la actividad eléctrica cardíaca y puede tener consecuencias graves.

El trabajo, liderado por investigadores de Vanderbilt Health y publicado en la revista científica Circulation, se enfocó en el gen KCNQ1, una de las principales causas genéticas conocidas de este síndrome. La nueva información podría reducir la incertidumbre que enfrentan médicos y pacientes cuando un análisis de ADN detecta una alteración cuyo efecto sobre la salud todavía no está claro.

“Nuestra esperanza es que, ahora que contamos con este mapa, podamos identificar a un conjunto más amplio de personas que tienen esta enfermedad y tratarlas”, afirmó el genetista Andrew Glazer, autor de correspondencia de la investigación, en declaraciones difundidas por Vanderbilt Health. “Con un manejo adecuado, se puede reducir mucho el riesgo de muerte súbita”.

El gen KCNQ1 y el riesgo de sufrir arritmias cardíacas

El síndrome de QT largo afecta el sistema eléctrico que coordina cada latido. Su señal característica es una prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, un registro de la actividad eléctrica del corazón. Cuando ese intervalo se extiende más de lo debido, el órgano puede desarrollar latidos muy rápidos y desordenados, capaces de provocar desmayos, convulsiones o muerte súbita.

En términos sencillos, el corazón necesita que ciertos minerales entren y salgan de sus células en el momento preciso para mantener un ritmo regular. El gen KCNQ1 contiene las instrucciones para producir una proteína que forma parte de un canal de potasio. Ese canal regula el flujo de este mineral durante cada latido.

Algunas variantes de KCNQ1 hacen que el canal funcione de forma deficiente o directamente pierda su función. El problema es que los estudios genéticos identifican nuevas alteraciones a un ritmo mayor que la capacidad de los laboratorios para determinar, una por una, si son inofensivas o si aumentan el riesgo de enfermedad.

Según los investigadores, al menos el 70% de las variantes detectadas mediante pruebas genéticas no cuenta con una interpretación clínica completa. Por eso, muchas reciben la clasificación de “variantes de significado incierto”: se sabe que existe un cambio en el ADN, aunque todavía no se conoce con precisión qué efecto tiene sobre la salud de la persona.

“Secuenciamos a más personas cada año y encontramos mutaciones nuevas más rápido de lo que podemos estudiarlas”, explicó Glazer. El investigador señaló que la evaluación convencional de una sola variante puede demandar meses o incluso años, ya que exige observar en el laboratorio cómo se comporta una proteína alterada dentro de células cultivadas.

Una técnica de alto rendimiento permitió revisar más de 13.000 cambios

Para acelerar ese proceso, el equipo utilizó un método llamado ensayo multiplexado del efecto de variantes, conocido por la sigla MAVE. La técnica permite examinar una gran cantidad de alteraciones genéticas en paralelo, en lugar de analizarlas por separado.

Los científicos generaron y midieron el efecto funcional de más de 13.000 variaciones posibles en la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada por KCNQ1. Los aminoácidos son las piezas con las que se construyen las proteínas; un cambio en una de esas piezas puede modificar el comportamiento de un canal iónico esencial para el ritmo cardíaco.

El análisis permitió diferenciar variantes con señales fuertes de patogenicidad de otras con características compatibles con una función conservada. De las alteraciones estudiadas, 1.757 mostraron una fuerte asociación con enfermedad y 6.600 presentaron pruebas moderadas de ser benignas, según el informe.

La primera autora del trabajo, Lorena Harvey, investigadora de los laboratorios de Glazer y Dan Roden, dirigió el trabajo experimental de alto rendimiento y estudió su relación con el riesgo clínico.

“Una cosa es identificar una variante genética en un paciente, y otra distinta es entender qué hace realmente esa variante y si puede elevar su riesgo de enfermedad”, sostuvo Harvey. La científica agregó que el estudio aporta datos experimentales sobre miles de cambios genéticos de los que antes se sabía muy poco.

Los datos genéticos fueron contrastados con historias clínicas de 700.000 personas

El mapa elaborado en el laboratorio fue comparado con registros de salud de más de 700.000 personas cuyos datos genéticos estaban disponibles en tres grandes biobancos, entre ellos BioVU, el repositorio de Vanderbilt que vincula ADN secuenciado con historias clínicas electrónicas desidentificadas.

Esa etapa permitió comprobar que las personas portadoras de variantes de pérdida de función en KCNQ1 presentaban también diagnósticos de prolongación del intervalo QT. Para los autores, la coincidencia entre los resultados experimentales y los antecedentes clínicos da respaldo al potencial uso de la herramienta en medicina de precisión.

Dan Roden, coautor principal del estudio y vicepresidente sénior de Medicina Personalizada de Vanderbilt Health, sostuvo que la información genética tendrá un peso creciente en la atención de los pacientes. A su juicio, uno de los obstáculos consiste en distinguir qué cambios del ADN requieren seguimiento y cuáles no modifican de manera relevante el riesgo de enfermedad.

“Ese es el desafío que abordamos en este estudio para un gen clave cuyas variantes pueden causar anomalías del ritmo cardíaco graves o incluso mortales”, señaló Roden.

Los autores subrayan que detectar el trastorno antes de que ocurra un evento permite adoptar medidas para disminuir el peligro. El abordaje puede incluir betabloqueantes, medicamentos que reducen la probabilidad de ciertas arritmias, además de evitar fármacos que pueden prolongar el intervalo QT.

La investigación fue realizada por el Consorcio CardioVar, una red de instituciones que busca establecer cómo distintas variantes genéticas afectan la función del corazón. Participaron especialistas de Vanderbilt, la Universidad de Stanford, la Facultad de Medicina de Harvard, la Universidad de Pittsburgh, la Universidad Estatal de Ohio y centros de Australia.

Glazer anticipó que el objetivo ahora es trasladar la estrategia a otros genes asociados con enfermedades relevantes. “Ahora que logramos que estos métodos funcionen, podemos aplicarlos a un conjunto mucho más amplio de genes”, afirmó. La meta, añadió, es pasar de investigar uno o dos genes durante una década a evaluar varios cada año.