Por qué cuando envejecemos acumulamos “células zombis”: el sistema de limpieza se deteriora con la edad

En nuestro cuerpo existen unas células que han dejado de dividirse, pero que no desaparecen. Ese estado entre la vida y la muerte es el que las ha bautizado como células zombis, que permanecen activas dentro de los tejidos y pueden liberar sustancias que alteran su entorno y favorecen la inflamación. Su acumulación es uno de los fenómenos asociados al envejecimiento y, ahora, una investigación en ratones apunta a un mecanismo celular que podría estar detrás de su proliferación.

El estudio, publicado en Nature Aging, señala que un sistema encargado de limpiar y reciclar componentes dañados de las células pierde eficacia con la edad. Cuando este mecanismo falla, las células senescentes se acumulan y, además, dificultan el trabajo de las células inmunitarias encargadas de eliminarlas.

El resultado es un círculo vicioso: más células zombis, más señales inflamatorias y menos capacidad del organismo para deshacerse de ellas. En modelos animales, los investigadores comprobaron que activar de nuevo este sistema de limpieza con un compuesto experimental redujo la acumulación de células senescentes en distintos órganos y disminuyó la fibrosis pulmonar, aunque los resultados todavía se encuentran en una fase preclínica.

Una limpieza celular que se deteriora

La autofagia mediada por chaperonas (CMA) funciona como un sistema de reciclaje dentro de las células. Las proteínas especializadas conocidas como chaperonas identifican componentes defectuosos y los conducen hasta los lisosomas, los compartimentos celulares encargados de degradarlos.

En este proceso desempeña un papel fundamental LAMP2A, una proteína que funciona como puerta de entrada al lisosoma. Según el estudio, sus niveles disminuyen con la edad en distintos tejidos, reduciendo la actividad de la CMA.

Los investigadores observaron que fibroblastos procedentes de ratones de edad avanzada presentaban menos actividad de este mecanismo que los de animales jóvenes. Además, cuando las células envejecían, tampoco eran capaces de aumentar adecuadamente la actividad de la CMA.

Para comprobar qué ocurre cuando este sistema deja de funcionar, los científicos eliminaron genéticamente LAMP2A en fibroblastos jóvenes. El resultado fue que estas células comenzaron a mostrar cambios característicos de las células envejecidas.

Los análisis revelaron alteraciones relacionadas con el metabolismo de las grasas, la producción de energía y otros procesos celulares. Además, el metabolismo de los ácidos grasos se vio afectado de manera similar a lo observado en células viejas.

No obstante, el problema no terminaba en las propias células, puesto que aquellas sin CMA liberaban sustancias capaces de provocar senescencia en células sanas cercanas. De esta manera, el deterioro del sistema de limpieza podía favorecer la propagación de este estado celular.

El papel de los macrófagos para eliminar células dañadas

Los macrófagos son una pieza fundamental para mantener los tejidos libres de células deterioradas. Sin embargo, el estudio comprobó que estas células inmunitarias también presentan una menor actividad de CMA en ratones viejos. Cuando la CMA de los macrófagos disminuye, estos pierden capacidad para fagocitar y eliminar células senescentes. El mecanismo está relacionado con SIRPα, una proteína que actúa como freno de la fagocitosis. Al no degradarse correctamente, aumenta su presencia y dificulta que los macrófagos puedan engullir las células dañadas.

Así se genera un círculo difícil de romper: la pérdida de CMA favorece la aparición de células senescentes, estas alteran el entorno celular y, a su vez, dificultan todavía más el funcionamiento de los macrófagos.

Menos fibrosis pulmonar en los ratones

La investigación también analizó la fibrosis pulmonar, una enfermedad caracterizada por la formación progresiva de tejido cicatricial en los pulmones. En modelos de ratón, la administración temprana de CA77.1 redujo la fibrosis pulmonar un 55% a los siete días frente a los animales que no recibieron el compuesto. Cuando el tratamiento comenzó más tarde, la reducción fue del 24%.

Los investigadores también analizaron muestras humanas y observaron una menor actividad de la CMA en determinados tipos de células pulmonares con el envejecimiento y en muestras de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática.

A pesar de que los resultados son prometedores, todavía corresponden a estudios realizados principalmente en células y modelos animales. Los propios autores señalan que serán necesarias nuevas investigaciones para comprobar si el mecanismo funciona de la misma manera en otros tipos celulares y, sobre todo, si el compuesto puede resultar seguro y eficaz en personas.