Un estudio de las proteínas cerebrales despierta optimismo ante nuevos tratamientos para el autismo

(Science Times)

Los científicos han descubierto una gran cantidad de pistas sobre cómo las mutaciones genéticas conducen a formas graves de autismo, algo que ofrece la oportunidad de probar medicamentos que podrían tratar la afección, según un estudio publicado el jueves.

Los investigadores registraron cómo las mutaciones cambian la forma en que las proteínas interactúan en las células, alterando el desarrollo del cerebro.

"Esto equivale a trazar mapas de territorios desconocidos, algo realmente necesario para avanzar en la biología", dijo Dan Geschwind, neurogenetista de la UCLA, que no participó en el estudio.

Los investigadores llevan más de ochenta años estudiando el autismo, pero solo en los últimos años han podido explorar su biología molecular. Una de las razones por las que el progreso ha sido tan lento es que el autismo no es solo una afección, sino una amplia constelación de ellas.

Las personas con autismo pueden tener dificultades con el lenguaje y para establecer vínculos sociales; a menudo muestran comportamientos restringidos o repetitivos. Si bien muchos niños con diagnóstico de autismo pueden crecer y llevar una vida adulta independiente, otros tal vez no hablen, tengan discapacidad intelectual y requieran cuidados las 24 horas del día.

Sin embargo, los científicos han identificado mutaciones en un solo gen que casi con toda seguridad causan el trastorno en alrededor del 30 por ciento de las personas diagnosticadas con autismo, por lo general aquellas con las discapacidades más graves.

Cuando esos genes comenzaron a salir a la luz hace veinte años, los científicos tenían grandes esperanzas de poder encontrar tratamientos precisos para el autismo severo. En algunos estudios, crearon ratones con esas mutaciones y luego probaron diferentes medicamentos para revertir los síntomas similares al autismo. Pero esos esfuerzos no han dado lugar a ningún tratamiento eficaz dirigido a un gen en específico.

Matthew State, psiquiatra de la Universidad de California en San Francisco y autor del nuevo estudio, señaló que se había hecho evidente que los científicos necesitaban una comprensión mucho más profunda de los efectos reales de las mutaciones en el cerebro antes de poder desarrollar medicamentos para el tratamiento del autismo.

"Falta un gran paso", dijo State. "Lo que hacen los genes es producir proteínas que impulsan la biología de la célula".

Varios investigadores del autismo están tratando ahora de llenar ese vacío. Geschwind y sus colegas, por ejemplo, están analizando cómo los genes se activan y desactivan en las neuronas que portan mutaciones relacionadas con el autismo. Otros, incluido State, han estudiado qué hacen las proteínas codificadas por esos genes.

Cuando un gen produce una proteína dentro de una célula, esa proteína casi nunca actúa por sí sola. Para saber qué hace una proteína, hay que conocer las otras proteínas con las que interactúa. En el nuevo estudio, State y sus colegas seleccionaron 100 proteínas fuertemente vinculadas a formas graves de autismo y buscaron los socios moleculares.

Los investigadores inyectaron cada proteína en un grupo de células y permitieron que se unieran a otras proteínas. Luego, extrajeron las proteínas relacionadas con el autismo, junto con cualquier otra proteína asociada que se hubiera adherido a ellas.

Esta expedición de pesca reveló más de 1000 proteínas que son socias de las 100 proteínas relacionadas con el autismo.

Muchas de estas asociaciones nunca se habían documentado. "Hay una gran cantidad de información aquí para que la gente dé seguimiento", dijo Jonathan Sebat, genetista de la Universidad de California en San Diego, quien no participó en el estudio.

Otros experimentos revelaron que las mutaciones relacionadas con el autismo alteran la forma en que estas proteínas se unen entre sí. En algunos casos, la mutación hizo que un par de proteínas se volvieran pegajoso, de modo que se aferraban con más fuerza entre sí. En otros casos, la mutación las hizo resbaladizas, por lo que las proteínas tendían a separarse.

Los científicos sospechan que estos cambios afectan la forma en que se desarrollan las neuronas en el cerebro. "Creo que estos son los factores que impulsan la enfermedad", dijo Nevan Krogan, biólogo molecular de la Universidad de California en San Francisco y autor del nuevo estudio.

Los investigadores seleccionaron entonces algunas mutaciones para estudiarlas en detalle, con el fin de verificar si esa hipótesis era cierta. En un experimento, se enfocaron en un par de genes llamados FOXP1 y FOXP4 que se activan en los cerebros en desarrollo. Normalmente, las dos proteínas se unen y luego se adhieren a ciertos genes, activándolos para que la célula pueda dividirse y producir nuevas células cerebrales.

Una mutación relacionada con el autismo altera la forma de FOXP1. Krogan y sus colegas descubrieron que la mutación elimina el pegamento molecular que mantiene unidos a FOXP1 y FOXP4.

Por sí sola, la FOXP1 sigue activando los genes correctos para el desarrollo normal del cerebro. Pero la FOXP4, ahora liberada, "se rebela", dijo Krogan.

La proteína FOXP4 descontrolada se adhiere a otros genes que deberían permanecer inactivos y los activa. El resultado es devastador: la célula ya no puede dividirse correctamente. Krogan y sus colegas sostienen que este cambio en la forma en que se dividen las células cerebrales podría ser la forma en que algunas mutaciones contribuyen a provocar el autismo.

"Ese es exactamente el tipo de conexión mecánica que queremos ver", dijo Sebat.

Esta visión detallada de cómo funcionan las mutaciones relacionadas con el autismo ofrece a los científicos nuevas ideas sobre cómo revertir los efectos. Un medicamento podría servir como un pegamento molecular para volver a unir FOXP1 y FOXP4, por ejemplo. Otra estrategia podría consistir en impedir que las proteínas FOXP4 se unan al ADN, de modo que no puedan causar estragos.

Si los científicos logran encontrar un medicamento capaz de revertir la mutación de FOXP1, es posible que este solo sea efectivo para las personas con esa mutación en particular. De ser así, encontrar tratamientos para el autismo severo podría convertirse en un proceso largo y arduo que obligaría a los científicos a buscar un medicamento diferente para cada alteración molecular. Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos similares para identificar posibles tratamientos genéticos para mutaciones individuales.

Sin embargo, State argumentó que la búsqueda tal vez no sea tan difícil. Él y sus colegas descubrieron que muchas de las 100 proteínas relacionadas con el autismo compartían socios en común, lo que sugiere que pertenecen a las mismas redes.

"No estamos sacando cosas al azar", dijo State. "Son biológicamente coherentes".

Se sabe mucho menos sobre los cambios genéticos que contribuyen al autismo más leve y algunas personas autistas consideran que la condición es una variación natural que no necesita una cura. Sin embargo, para las personas con discapacidades graves y sus familias, la convergencia identificada en el estudio podría significar que será posible utilizar los mismos tratamientos para ayudar a las personas con autismo severo causado por diferentes mutaciones genéticas.

"Para mí, lo más emocionante que mostró el estudio es que estas diferentes mutaciones convergen en las mismas vías moleculares", dijo Alison Singer, directora de la Fundación Científica del Autismo y madre de una hija de 29 años con autismo severo.

Singer señaló que el nuevo hallazgo podría unir a las familias de personas cuyo autismo se debe a diferentes mutaciones genéticas, así como a aquellas, como su hija, que aún no tienen una causa genética conocida. "Lo que esto indica es que tal vez no se necesite una estrategia terapéutica distinta para cada gen", dijo.

Sin embargo, otros investigadores señalaron que el nuevo estudio no proporcionaba evidencia suficiente para dar por concluido el tema de las redes comunes en el autismo. "Esas son afirmaciones débiles", dijo Sebat.

No obstante, Joseph Buxbaum, neurocientífico de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai, señaló que incluso un cierto solapamiento entre las mutaciones del autismo podría ayudar a impulsar los tratamientos. "Si funciona de alguna manera, estaremos muy contentos", dijo.

Una imagen proporcionada por la Universidad de California, San Francisco, muestra colores azules y morados que marcan diferentes tipos de células que se desarrollan en el cerebro fetal. (Universidad de California, San Francisco, vía The New York Times)

Una imagen proporcionada por la Universidad de California, San Francisco, muestra un diagrama en el que las proteínas relacionadas con el autismo aparecen representadas como rombos, y sus proteínas asociadas están marcadas como círculos. (Universidad de California, San Francisco, vía The New York Times)