La inflamación nos mantiene con vida, pero también nos está enfermando

Tradicionalmente, hemos clasificado las enfermedades en categorías, separando las enfermedades contagiosas de las no contagiosas; los eventos agudos, como los accidentes cerebrovasculares, de las afecciones crónicas, como el asma; las enfermedades de proliferación celular, como el cáncer, de las enfermedades de muerte celular, como el Alzheimer; y aquellas que afectan a un órgano o sistema corporal de aquellas que impactan a otro. Nuestras disciplinas médicas también reflejan esta lógica. Pero últimamente hemos comprendido cuán interconectados están los sistemas del cuerpo. Cada vez más, los investigadores comienzan a ver las cosas tal como me lo expresó Peter Libby, profesor de la Facultad de Medicina de Harvard y cardiólogo en Mass General Brigham: “Todos estudiamos la misma enfermedad”: la inflamación está involucrada en todo.

Este nuevo entendimiento ha inspirado a innumerables investigadores a buscar con mayor profundidad vínculos entre la inflamación y las condiciones que estudian. Al mismo tiempo, cuanto más conexiones encuentran, más sus avances alimentan una floreciente industria del bienestar que obtiene beneficios comercializando productos y asesoramiento antiinflamatorios.

Los titulares de los principales medios de comunicación nos dicen cómo “combatir” la inflamación comiendo estas seis frutas y siguiendo aquellos nueve hábitos saludables. Los artículos cuestionan si tratar la inflamación puede prevenir la demencia o reducir la depresión. Los influenciadores de la longevidad abordan los males de la inflamación crónica en sus pódcast. En plataformas como TikTok y Reddit, los usuarios buscan y ofrecen entusiastamente consejos sobre cómo eliminar su inflamación crónica por cualquier medio: ayuno, tarareo, baños de hielo o péptidos de cobre. Se animan unos a otros a evitar los ultraprocesados, los plásticos, la contaminación, los pesticidas, las picaduras de garrapata, la soledad; estas son solo algunas de las sugerencias.

En muchos de estos consejos puede hallarse un grano de verdad. Hay evidencia de que, a nivel poblacional, los factores de estrés y contaminantes de la vida moderna están contribuyendo a la inflamación crónica y que estos daños se acumulan con el tiempo, incrementando finalmente el riesgo de trastornos relacionados con la edad como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas.

El año pasado, un estudio publicado en Nature Aging testeó a personas con estilos de vida muy diferentes —poblaciones indígenas en regiones no industrializadas de Bolivia y Malasia y residentes de Italia y Singapur— en busca de marcadores inflamatorios que se cree aumentan con la edad y llevan a enfermedades crónicas. Los marcadores se comportaron según lo esperado en los países desarrollados. Pero, aunque los grupos indígenas presentaban los mismos marcadores en niveles elevados, estos permanecieron estables a lo largo de la vida y no resultaron en enfermedad.

Estos hallazgos sugieren que factores modificables —como la inactividad y la mala alimentación, la contaminación del aire y otras toxinas, la falta de sueño y el estrés— podrían tener una interacción aún más significativa con la inflamación crónica de lo que se creía previamente.

Sin embargo, es bastante difícil saber si una persona tiene inflamación crónica. No es cierto que se pueda observar la inflamación en los rostros y los “movimientos corporales” de los niños estadounidenses, como afirmó el secretario de Salud y Servicios Humanos, Robert F. Kennedy Jr., en un evento de firma de ley en Texas el año pasado. (La administración a menudo se refiere de manera imprecisa al potencial de la inflamación para llevar a la enfermedad). No se puede ver ni sentir. No existe una forma consensuada de medir cuáles son tus niveles de inflamación y cómo están cambiando.

Sin esa información, es fácil sentirse perpetuamente ansioso sobre lo que la inflamación podría estar haciendo en uno y verla como una amenaza que debemos tratar de eliminar. “Tendemos a pensar en esta inflamación crónica de bajo grado como algo malo que debemos suprimir con medicamentos”, me dijo Alan A. Cohen, profesor de ciencias de la salud ambiental e investigador sobre envejecimiento en la Escuela de Salud Pública Mailman de la Universidad de Columbia y autor principal del artículo en Nature Aging.

El problema es que la inflamación no es una entidad única —como un virus o célula que podamos atacar con un medicamento o terapia en particular—. Más bien, es el producto de una red regulatoria increíblemente compleja que apenas comenzamos a entender. Como me explicó Cohen: “La inflamación es básicamente un conjunto de sistemas que dice que algo está funcionando mal”. Apagarla sin saber exactamente por qué está presente, entonces, implica el riesgo de hacer más daño que bien.

Una vez que el sistema inmunitario ha destruido un patógeno o ayudado a sanar una herida, los macrófagos indican al cuerpo que regrese a un nivel basal de funcionamiento. Si todo marcha bien, la inflamación desaparece. Tomar medidas para reducir los síntomas inflamatorios agudos con los que todos estamos familiarizados es relativamente sencillo: poner hielo en la hinchazón, tomar una aspirina. Se pueden ver y sentir los resultados casi de inmediato.

Pero si algún paso en el proceso no funciona correctamente, una parte de la inflamación persiste, aunque la amenaza inicial parezca haber desaparecido. Esta es la inflamación crónica de bajo nivel, y por qué persiste es una gran incógnita que los investigadores están cada vez más cerca de responder.

Cientos de proteínas, en diferentes combinaciones, pueden estar implicadas en la inflamación crónica, lo que explica por qué puede ser tan difícil de detectar. Y la mayoría de las personas no tiene forma de monitorear esas proteínas a lo largo del tiempo para averiguar qué aspecto tiene un estado saludable o no saludable para ellas.

La revelación de Dvorak no explicó qué permitía a las células cancerosas evadir el sistema inmunológico en primer lugar. Pero el riesgo de cáncer aumenta abruptamente con la edad, al igual que una serie de enfermedades metabólicas, neurológicas y cardiovasculares. En el año 2000, Claudio Franceschi, investigador en el Centro Nacional de Investigación sobre Envejecimiento de Italia, y sus colegas acuñaron el término “inflamación asociada al envejecimiento” (inflammaging) para describir lo que creían que podría ser una causa subyacente. A lo largo de la vida de una persona, señalaron, los macrófagos se enfrentan a todo tipo de factores de estrés: no solo bacterias y virus, sino también productos químicos, calor, radiación. Incluso la actividad física y la comida, aunque necesarias para sobrevivir, pueden añadir tensión.

Cuanto más envejecemos, mayor es el impacto acumulativo de estos factores sobre los macrófagos. Estas células gradualmente se vuelven menos eficientes para eliminar y reparar los daños, lo que significa que están activas todo el tiempo. La inflamación asociada al envejecimiento parece ser inevitable, pero no siempre perjudicial. Como los centenarios sanos presentan niveles igualmente elevados de inflamación crónica que sus pares con enfermedades o discapacidades relacionadas con la edad, los investigadores dedujeron que la inflamación asociada al envejecimiento probablemente sea una condición previa necesaria antes de que algún segundo factor —quizá una predisposición genética— inicie la aparición de la enfermedad.

Estos y otros estudios formaron parte del creciente cuerpo de evidencia que surgió a principios de los años 2000 correlacionando la inflamación crónica tanto con el envejecimiento como con graves problemas de salud. Pero los estudios no demostraron que la inflamación causara los problemas. Para ello se necesitaría un ensayo clínico aleatorizado con miles de participantes.

Esa oportunidad llegó en 2011, cuando la farmacéutica Novartis financió un ensayo clínico de un nuevo medicamento antiinflamatorio destinado a reducir el riesgo de complicaciones por aterosclerosis, una acumulación de placas grasas en las paredes internas de las arterias que es un serio factor de riesgo para la cardiopatía (otra condición que se vuelve más común con la edad). Los médicos sabían que el colesterol alto podía provocar aterosclerosis, pero de manera desconcertante, muchas personas que desarrollaban esa condición tenían niveles de colesterol considerados saludables. Los investigadores se preguntaban si la inflamación podía explicar la discrepancia.

Durante cuatro años, el ensayo halló que el medicamento disminuía el riesgo de ataque cardíaco o accidente cerebrovascular en aproximadamente un 15 por ciento. Este fue un resultado notable, ya que probaba que la inflamación, por sí sola, podía provocar esos eventos relacionados con la aterosclerosis. Sorprendentemente, los participantes del estudio que recibieron el fármaco también experimentaron significativamente menos muertes por cáncer que los que recibieron placebo. Pero el grupo que recibió el fármaco también tuvo un pequeño pero significativo aumento en las muertes por infecciones y sepsis, posiblemente porque al reducir la inflamación también se redujo la capacidad del sistema inmunológico de defenderse de los patógenos. Finalmente, el medicamento solo fue aprobado para usos limitados, resaltando la paradoja que a menudo hace tan difícil tratar la inflamación crónica: puede ser vital y dañina al mismo tiempo.

Los resultados del estudio, publicados en The New England Journal of Medicine en 2017, captaron la atención de científicos de diversas disciplinas. Un comentario sobre el ensayo en la revista Circulation Research calificó los resultados como “revolucionarios” y “un hito ampliamente celebrado” que implicaba que tratar la inflamación crónica podría tener beneficios inmediatos para la salud.

El problema era cómo separar esos posibles beneficios del riesgo inmediato: debilitar la capacidad del cuerpo para combatir enfermedades. “Todo el tema es identificar a las personas para quienes el beneficio superará los riesgos”, me dijo Peter Libby, uno de los médicos que lideró el ensayo de Novartis.

Jonathan Kipnis, neurocientífico e inmunólogo en la Universidad de Washington en St. Louis, quien estudia el impacto de la inflamación en la cognición y las enfermedades neurodegenerativas, sugiere imaginar la inflamación crónica como un equipo de reparación vial que llega a tu calle a arreglar una tubería rota. Mientras hacen su importante trabajo de reparación, inevitablemente crean problemas adicionales: ruido, polvo, embotellamientos de tráfico. Dependiendo de cuánto tiempo permanezcan los trabajadores, esos nuevos problemas pueden volverse tan molestos como —o incluso peores que— la propia tubería rota. En ese caso, te ves obligado a elegir entre dos posibles desenlaces negativos. Tratas la inflamación —envías al equipo a casa— y dejas que la tubería siga perdiendo. O dejas que se queden e intentas mitigar el desastre que crea su presencia.

“No es simplemente bueno o malo, es bueno que tiene un costo”, me dijo Kipnis, y añadió: “Creo que todos buscamos respuestas simples. Habrá respuestas. No serán simples”.

El uso generalizado de los GLP-1 como Ozempic y Zepbound ha trastocado las ideas sobre cuáles podrían ser esas respuestas y cuán pronto podríamos tenerlas. Estos medicamentos parecen reducir de manera modesta la inflamación crónica en todo el cuerpo sin obstaculizar la capacidad del sistema inmunitario para combatir infecciones. Las personas que toman GLP-1 para tratar la diabetes y perder peso han descubierto que algunas de sus afecciones crónicas también parecen mejorar.

Daniel Drucker, endocrinólogo del Hospital Mount Sinai de la Universidad de Toronto, me dio algunos ejemplos de lo que experimentan los pacientes: “Me están enviando correos electrónicos y llamando para decirme: ‘Mi artritis ha mejorado. Mi enfermedad de Crohn ha mejorado. Mi síndrome de fatiga pulmonar pos-Covid ha mejorado. Mis síntomas de conmoción han mejorado. Mi endometriosis ha desaparecido. Mi dolor crónico y mis dolores de cabeza han desaparecido’”.

Al principio, los investigadores atribuyeron estos resultados a la pérdida de peso: el exceso de tejido graso en sí mismo libera mensajeros químicos que inician la inflamación, por lo que perder esa grasa puede reducirla. Sin embargo, este año, un gran ensayo clínico demostró que el medicamento Wegovy redujo el riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares, incluidos infarto y accidente cerebrovascular, en un 20 por ciento, y la pérdida de peso solo explicó una tercera parte de esa reducción de riesgo. Los GLP-1 también han tenido éxito en el tratamiento de la enfermedad metabólica hepática, la nefropatía diabética y la apnea del sueño.

Parece que los GLP-1 están influyendo directamente en las vías de todo el cuerpo que causan inflamación, aunque no se entiende completamente cómo lo hacen. “Hemos luchado como campo durante más de 20 años para detectar con precisión dónde está el receptor GLP-1”, dice Drucker. Su laboratorio ha demostrado que los medicamentos actúan directamente sobre las células inmunitarias en el intestino y sobre algunos linfocitos T. También parece que los GLP-1 interactúan con neuronas del cerebro que median ciertos tipos de inflamación corporal.

Aun así, los científicos están solo en las primeras etapas de averiguar cómo funcionan estas relaciones. He aquí un ejemplo de dónde falla nuestra comprensión. Dado el éxito de los GLP-1 en otras condiciones, a los investigadores les pareció plausible que pudieran tratar el Alzheimer y el Parkinson, ya que ambas enfermedades están acompañadas de inflamación neural. Pero, hasta ahora, los ensayos clínicos aleatorizados no han demostrado que mejoren consistentemente los síntomas.

Los GLP-1 no son los únicos medicamentos ya en uso que interactúan de manera importante con la inflamación crónica. Los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos o NRTI, que previenen la replicación del VIH, también han demostrado reducir el riesgo de Alzheimer y degeneración macular al bloquear un grupo de proteínas inflamatorias de combinarse en el punto en que pueden causar enfermedad.

Actualmente, la mayoría de las grandes farmacéuticas tienen proyectos de desarrollo de medicamentos basados en este concepto; una de ellas, Inflammasome Therapeutics, tiene dos medicamentos de este tipo en ensayos clínicos, uno para un tipo de degeneración macular y otro para ELA. Jayakrishna Ambati, cofundador de la compañía y director del Centro de Ciencias Avanzadas de la Visión de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia, dice que han mostrado resultados muy prometedores. “Esto es algo que podría llegar a los pacientes literalmente en los próximos 18 a 24 meses”, me dijo.

Los avances en nuestra capacidad para medir la inflamación crónica en las personas también se están acelerando. Normalmente, para detectar la inflamación crónica, los médicos y científicos buscan una sola proteína liberada por el hígado al torrente sanguíneo cuando hay cualquier activación inmunitaria en el cuerpo. La prueba no puede determinar dónde está la inflamación ni por qué, y requiere una visita al consultorio y una extracción de sangre. El próximo año, los investigadores de Northwestern planean comenzar a probar monitores de inflamación similares a los que usan los diabéticos para monitorear sus niveles de glucosa. Estos dispositivos medirán en tiempo real cuatro o cinco proteínas que intervienen en la inflamación.

Shana Kelley, profesora de química e ingeniería biomédica en la Universidad Northwestern, cuyo laboratorio desarrolló los dispositivos de monitoreo de inflamación, me dio ejemplos de las preguntas que su uso extensivo podría ayudar a responder: “¿Cómo afecta nuestra dieta los niveles de inflamación en el cuerpo? ¿Cómo nos afecta nuestro entorno? ¿Cuándo comienza la inflamación en el cerebro en una persona que está en trayectoria hacia una enfermedad neurodegenerativa? ¿Cómo afecta la inflamación la cognición, el comportamiento y las enfermedades mentales?”

Idealmente, esta gran cantidad de datos en tiempo real nos permitirá muy pronto consultar nuestras proteínas inflamatorias tan fácilmente como lo hacemos actualmente con el colesterol o la presión arterial. Si están fuera de equilibrio, podremos ajustar nuestros hábitos o tomar medicamentos para restaurar el equilibrio y así evitar que aumenten nuestro riesgo de problemas de salud más graves. “Será rutinario”, afirma Eric Topol, fundador y director del Scripps Research Translational Institute, cuyo libro “Super Agers” explora los avances en la ciencia de la longevidad. “Todo esto forma parte de la historia de la prevención, de prevenir enfermedades relacionadas con la edad”, me dijo. “Cuando tu sistema inmunológico pierde su integridad, ahí es cuando aparecen las enfermedades relacionadas con la edad”.

Miriam Merad, inmunóloga y directora del Instituto de Inmunología de Precisión Lipschultz en Mount Sinai, Nueva York, cree que una razón por la que nuestros macrófagos son menos efectivos a medida que envejecemos es porque nuestro metabolismo cambia y los priva de nutrientes. Ella imagina que los médicos de atención primaria analicen los niveles de macrófagos en sus pacientes y receten suplementos que proporcionen a estas células la energía adicional que necesitan para funcionar de manera óptima, compensando cualquier declive relacionado con la edad.

En un artículo de 2024 en Science, ella y sus colegas describieron un experimento que ilustra cómo podría desarrollarse este proceso: primero demostraron que las células inmunitarias envejecidas podían catalizar el crecimiento de tumores de cáncer de pulmón; luego, retrasaron ese proceso al infundir en ratones viejos células inmunitarias tomadas de ratones jóvenes.

Sin embargo, históricamente, las farmacéuticas han priorizado la inversión en tratamientos sobre las terapias preventivas, que son menos rentables. Merad me dijo que los suplementos antiinflamatorios actualmente en el mercado están “muy subdosificados”. Ella está presionando a la industria farmacéutica para que desarrolle medicamentos más potentes que puedan tratar la inflamación crónica antes de que se convierta en cáncer.

Un obstáculo es logístico: es increíblemente difícil observar lo que ocurre en el cerebro de personas vivas. Otro impedimento, hasta hace poco, era la creencia de larga data de que los sistemas inmunes del cerebro y del cuerpo estaban separados. Anatómicamente hablando, no parecía haber vasos linfáticos en el cerebro que permitieran la comunicación con el sistema inmune.

Entonces, en 2015, Jonathan Kipnis y sus colegas descubrieron una red de tubos ocultos en las meninges, las capas de membranas que rodean el cerebro y la médula espinal, que los conectan con los ganglios linfáticos del cuello. La presencia de estos tubos derribó la suposición de que el cerebro tenía su propio sistema inmune separado.

“Hay mucha comunicación cruzada entre todo el cuerpo y el cerebro”, me dijo Beth Stevens, neurocientífica que dirige laboratorios en el Hospital Infantil de Boston y el Broad Institute de MIT y Harvard. “Creo que con el envejecimiento esto se hace más evidente, porque cuando el sistema inmune del cuerpo empieza a volverse más inflamatorio, eso puede afectar al cerebro y quizá incluso viceversa”.

Hace poco más de una década, Stevens realizó un descubrimiento que modificó nuestro conocimiento sobre la actividad de las células inmunitarias en el cerebro. Observó que los macrófagos exclusivos del sistema nervioso central, llamados microglía, hacen más que eliminar desechos y daño; también podan neuronas que otras proteínas inmunes marcan para su eliminación durante el desarrollo cerebral para que las conexiones sinápticas sean lo más eficientes posible. Esta esculpida de sinapsis, que continúa a lo largo de la vida, plantea la posibilidad de que el sistema inmune —si funciona mal y elimina las células equivocadas— pueda ser el conductor de trastornos neurológicos como la esquizofrenia, así como enfermedades degenerativas como el Alzheimer y el Parkinson.

Stevens y sus colegas buscan encontrar formas de detectar cómo cambia el comportamiento de la microglía y otras células inmunes cuando un cerebro sano comienza a decaer. Eso podría permitirles detectar estas enfermedades antes de que una persona desarrolle síntomas, mediante el análisis de sangre o de líquido cefalorraquídeo. “No me parece descabellado pensar que podríamos tener eso en los próximos años”, dice Stevens. Eso, a su vez, ofrecería más opciones para desarrollar formas de prevenir y tratar el deterioro cognitivo.

Todo esto significa que es muy probable que nuestra capacidad de medir y monitorear nuestra inflamación individual, al principio, supere nuestra capacidad de entender qué hacer con esos valores. Por tentador que sea experimentar con medicamentos o suplementos fuera de etiqueta, lo más sensato según la mayoría de los investigadores sigue siendo un enfoque holístico: comer saludablemente, hacer ejercicio, dormir. La persona cuyo consejo debes seguir sigue siendo tu médico.

Pero los avances en el monitoreo de la inflamación también ofrecerán maneras para que las personas interactúen con el proceso científico, experimentando con cómo nuestros comportamientos y entorno afectan nuestros registros de inflamación y contribuyendo a la riqueza de nuevos datos que los científicos están reuniendo. Ya ahora, me dijo Daniel Drucker, escuchar las experiencias de los pacientes que toman GLP-1 está influenciando su investigación: “Escucho a todos y, a veces, pienso: ‘Vaya, Dios mío’. Voy directo al laboratorio y digo: ‘Tenemos que iniciar un nuevo proyecto. ¿Cómo funciona esto?’”

El reto entonces será si los investigadores de distintas especialidades pueden reunir toda esa información para crear un panorama coherente de cómo la inflamación crónica interactúa con los otros sistemas del cuerpo. “Esa es la clave”, dice Stevens. “No puede hacerse en el vacío. Debe hacerse juntos”.

*Kim Tingley. The New York Times