Qué son los organoides y de qué manera la virología los usa para aprender cómo detener al SARS-CoV-2

Desde el inicio de la pandemia, investigadores crearon mini pulmones, intestinos, hígados, cerebros y más para estudiar cómo el coronavirus infecta los órganos, la velocidad a la que lo hacen y cómo las células toman represalias. ¿Podría el estudio ayudar a mitigar futuras pandemias?

Los organoides también se utilizaron para estudiar variantes emergentes de SARS-CoV-2 (Getty Images)
Los organoides también se utilizaron para estudiar variantes emergentes de SARS-CoV-2 (Getty Images)

“Los organoides se han introducido en la caja de herramientas de los virólogos”, dice Hans Clevers, biólogo del desarrollo del Instituto Hubrecht en Utrecht, en los Países Bajos. Anteriormente, la tecnología se había utilizado principalmente para estudiar la biología humana básica, el desarrollo y trastornos relacionados, y cánceres, y solo unos pocos laboratorios utilizaban los modelos para estudiar virus y otras enfermedades infecciosas. Pero la pandemia los llevó al centro del escenario, lo que provocó artículos de gran impacto y demostró su valor para el desarrollo de fármacos.

Los organoides son cultivos celulares tridimensionales, inicialmente de origen epitelial, generados por células stem/troncales (adultas, embrionales o inducidas) que reproducen parcialmente las características de sus tejidos de origen.

Shuibing Chen es bióloga de células madre en Weill Cornell Medicine en la ciudad de Nueva York y pasó cerca de dos meses atendiendo sus mini pulmones, alrededor de medio millón de ellos. Chen y su equipo los habían nutrido a partir de grupos de células humanas, agregando nutrientes cada pocos días a medida que crecían en sacos de aire en 3D.

Estos organoides pulmonares maduraron hasta alcanzar el tamaño de una lenteja. En ese punto, se ahogaron en coronavirus y cada uno fue rociado con una de las 15 mil drogas en estudio. Casi todos los mini pulmones murieron, pero algunos de los medicamentos detuvieron la infección, lo que representa un puñado de posibles tratamientos para COVID-19.

Según publicó la revista Nature, Chen es una de los muchos biólogos celulares a quienes la pandemia impulsó para ampliar los límites de la tecnología de organoides para el estudio de enfermedades infecciosas. El año pasado, los investigadores crearon mini pulmones, intestinos, hígados, cerebros y más para estudiar cómo el SARS-CoV-2 infecta los órganos. Así aprendieron a qué células ataca el virus, la velocidad a la que lo hace y cómo las células toman represalia.

Son una adición bienvenida, porque los métodos actuales de estudio de virus tienen varias limitaciones. Pero lo cierto es que aunque los investigadores ahora establecieron la relevancia potencial de los organoides para estudiar nuevos medicamentos antivirales, su trabajo aún no llevó a tratamientos comercializables. Hasta ahora, “la tecnología organoide se benefició más de la pandemia que lo que el tratamiento de COVID-19 se benefició de los organoides”, reconoció Clevers.

Un organoide elaborado a partir de células extraídas de los sacos de aire de los pulmones, llamados alvéolos, crece en un plato (Crédito: Xuming Tang/Nature)
Un organoide elaborado a partir de células extraídas de los sacos de aire de los pulmones, llamados alvéolos, crece en un plato (Crédito: Xuming Tang/Nature)

Para aprovechar todo el potencial de la tecnología, los científicos aún necesitan encontrar formas de desarrollar sistemas más complejos, por ejemplo, agregando células inmunes y vasos sanguíneos. Los investigadores también necesitan optimizar el proceso de producción para crear miles, sino millones, de organoides uniformes, de forma rápida y económica.

“El uso de organoides para estudiar virus está en su infancia”, dice Jie Zhou, virólogo de la Universidad de Hong Kong.

El órgano que al momento recibió más atención, por una obvia razón, es el pulmón. Enterrados profundamente en los pulmones hay pequeños sacos de aire llamados alvéolos, el sitio de la neumonía en personas con COVID-19 grave. Estas células son de difícil acceso y estudio. Catherine Blish es inmunóloga viral de la Universidad de Stanford en California, y junto a sus colegas recurrieron a las células que forman espontáneamente estos sacos de aire para investigar la infección.

Los investigadores encontraron que el virus se propagaba a través de organoides hechos de alvéolos y de células en las diminutas vías respiratorias que los alimentan. En los alvéolos, el SARS-CoV-2 se dirigió a las células que cubren la superficie expuesta al aire, que son ricas en el receptor ACE2 a través del cual entra el SARS-CoV-2. El virus también afectó a las células de las vías respiratorias que secretan una molécula para hacer frente al estiramiento constante de los pulmones, llamadas células club. “Sin los organoides, no sé si hubiéramos descubierto que las células club podrían apoyar la replicación del SARS-CoV-2 porque nadie hubiera pensado en ponerlo en esas células”, señaló Blish.

Otros estudios en mini alvéolos revelaron detalles de la batalla que se desarrolla entre el virus y las células. Young Seok Ju, científico del genoma del Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea en Daejeon, descubrió que las células tardan aproximadamente un día en dar respuesta. Se produce una lucha entre las células y el virus, y desde el tercer día, más de una cuarta parte de las células comienzan a morir.

En los alvéolos, el SARS-CoV-2 se dirigió a las células que cubren la superficie expuesta al aire, que son ricas en el receptor ACE2 (Efe)
En los alvéolos, el SARS-CoV-2 se dirigió a las células que cubren la superficie expuesta al aire, que son ricas en el receptor ACE2 (Efe)

Los organoides también se utilizaron para estudiar variantes emergentes de SARS-CoV-2. En una preimpresión, Clevers y sus colegas estudiaron los organoides intestinales, alveolares y de las vías respiratorias humanas y descubrieron que la variante B.1.1.7, identificada por primera vez en el Reino Unido, podría producir cantidades mayores de virus infecciosos en etapas posteriores de la infección que las que circulaban anteriormente. variantes 9 , lo que podría explicar por qué B.1.1.7 es más transmisible.

De cara a la próxima pandemia

Las relaciones formadas entre los biólogos celulares y los virólogos probablemente se extenderán más allá del COVID-19.

Por caso, para cada organoide que Elke Mühlberger, viróloga de la Universidad de Boston en Massachusetts infectó con SARS-CoV-2, realizó experimentos paralelos con el virus del Ébola, la causa de una fiebre hemorrágica mortal para la que existen muy pocos modelos de infección. Ella descubrió que el virus del Ébola puede infectar casi todos los tejidos, incluso llegando a regiones en las que el SARS-CoV-2 no puede aventurarse. Esta habilidad podría ser lo que hace que el ébola sea tan mortal, aseguró.

En cuanto a predecir la próxima pandemia, algunos investigadores están recurriendo a organoides hechos de células animales.

A principios de 2020, Zhou contactó a Shi Zheng-Li, virólogo del Instituto de Virología de Wuhan en China, quien ayudó a identificar al pariente más cercano conocido del SARS-CoV-2: el coronavirus de murciélago RATG13. Shi dijo que había secuenciado cientos de coronavirus de murciélagos, pero solo había podido cultivar un puñado de ellos. Zhou se preguntó si podría ayudar cultivando organoides a partir de tejido de murciélago. Estos podrían usarse para probar medicamentos que pueden atacar una amplia gama de virus con el potencial de infectar a las personas.

Estudiar virus con organoides es todavía una nueva búsqueda, pero muchos expertos los consideran un modelo prometedor para explorar las interacciones entre las células humanas y los virus, y la tecnología podría hacer que la respuesta a la próxima pandemia sea mucho más rápida.

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