Longevidad: cómo es el proceso que podría ralentizar el “reloj celular” y agregar años de vida

La esperanza de vida humana está relacionada con el envejecimiento de las células individuales. Hace tres años, un grupo de investigadores de la Universidad de California en San Diego descifró los mecanismos esenciales detrás del proceso de envejecimiento.

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Después de identificar dos direcciones distintas que siguen las células durante el envejecimiento, fueron manipularados genéticamente estos procesos para extender la vida útil de las células. En un avance de este documento que se publicó recientemente en Science, fue ampliada esta investigación utilizando biología sintética para diseñar una solución que evita que las células alcancen sus niveles normales de deterioro asociado con el envejecimiento.

Estos elementos, incluidos los de levadura, plantas, animales y humanos, contienen circuitos reguladores de genes que son responsables de muchas funciones fisiológicas, entre ellas el envejecimiento. Estos circuitos genéticos pueden funcionar como los electrónicos domésticos.

Sin embargo, el grupo de trabajo descubrió que, bajo el control de un circuito regulador de genes central, las células no necesariamente envejecen de la misma manera. Como un automóvil que envejece a medida que el motor se deteriora o la transmisión se desgasta, pero no ambas cosas al mismo tiempo. El equipo de UC San Diego imaginó un “proceso de envejecimiento inteligente” que prolonga la longevidad celular mediante el deterioro cíclico de un mecanismo de envejecimiento a otro.

En este nuevo estudio, se reconfiguraron genéticamente el circuito que controla el envejecimiento celular. A partir de su función normal de interruptor de palanca, se diseñó un ciclo de retroalimentación negativa para detener el proceso de envejecimiento.

El circuito reconectado, llamado oscilador de genes, funciona como un dispositivo similar a un reloj, que impulsa a la célula a cambiar periódicamente entre dos estados “envejecidos” perjudiciales, evitando un compromiso prolongado con cualquiera de ellos y, por lo tanto, ralentizando la degeneración de la célula. Estos avances dieron como resultado una vida celular dramáticamente ampliada, estableciendo un nuevo récord para la extensión de la vida a través de intervenciones genéticas y químicas.

Como suelen hacer los ingenieros eléctricos, los investigadores de este estudio utilizaron primero simulaciones por computadora de cómo funciona el circuito de envejecimiento del núcleo. Esto les ayudó a diseñar y probar ideas antes de construir o modificar el correspondiente en la celda. Este enfoque tiene la ventaja de ahorrar tiempo y recursos para identificar estrategias eficaces de prolongación de la vida, en comparación con las genéticas más tradicionales.

Esta es la primera vez que se utilizaron principios de ingeniería y biología sintética guiados por computadora para rediseñar racionalmente los circuitos genéticos y reprogramar el proceso de envejecimiento de modo de promover la longevidad de manera efectiva. Hace varios años, el equipo de investigación multidisciplinario de UC San Diego comenzó a estudiar los mecanismos detrás del envejecimiento celular, un proceso biológico complejo que subyace en la longevidad humana y muchas enfermedades.

Las células siguen una cascada de cambios moleculares a lo largo de toda su vida hasta que finalmente se degeneran y mueren. Pero las células del mismo material genético y dentro del mismo entorno pueden viajar a lo largo de distintas rutas de envejecimiento. Aproximadamente la mitad de las células se deterioran a través de una disminución gradual de la estabilidad del ADN, donde se almacena la información genética.

La otra mitad lo hace siguiendo un camino ligado al declive de las mitocondrias, las unidades de producción de energía de las células. El nuevo logro de la biología sintética tiene el potencial de reconfigurar los enfoques científicos para el retraso del envejecimiento.

A diferencia de numerosos intentos químicos y genéticos de forzar a las células a estados artificiales de juventud, esta nueva investigación proporciona evidencia de que es posible ralentizar el envejecimiento al evitar activamente que las células se comprometan con un camino predestinado de declive y muerte. Los osciladores de genes similares a relojes podrían ser un sistema universal para lograrlo.

Nuestros resultados establecen una conexión entre la arquitectura de la red de genes y la longevidad celular que podría conducir a circuitos de genes diseñados racionalmente que retrasan el envejecimiento. Durante su análisis, el equipo de esta investigación estudió las células de levadura Saccharomyces cerevisiae como modelo para el envejecimiento.

Se desarrollaron y emplearon microfluidos y microscopía para rastrear los procesos de deterioro a lo largo de la vida útil. En el estudio actual, las células de levadura que se reconfiguraron sintéticamente y envejecieron bajo la dirección del dispositivo oscilador sintético dieron como resultado un aumento del 82 % en la vida útil en comparación con las que atravesaron procesos normales.

Los resultados revelaron la extensión de la vida útil más pronunciada en la levadura que hemos observado con perturbaciones genéticas. Nuestras células osciladoras viven más que cualquiera de las cepas más longevas identificadas previamente por pantallas genéticas imparciales. Nuestro trabajo representa un ejemplo de prueba de concepto, que demuestra la aplicación exitosa de la biología sintética para reprogramar el proceso de envejecimiento celular y puede sentar las bases para diseñar circuitos de genes sintéticos para promover de manera efectiva la longevidad en organismos más complejos.

Actualmente, el equipo está ampliando su investigación al envejecimiento de diversos tipos de células humanas, incluidas las células madre y las neuronas. Entre los integrantes del estudio figuran además Zhen Zhou, Yuting Liu, Yushen Feng, Stephen Klepin, Lev S. Tsimring, Lorraine Pillus y Jeff Hasty.

Nan Hao pertenece al departamento de Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Biológicas; es autor principal del estudio y codirector del Instituto de Biología Sintética de la Universidad de California (UC) en San Diego

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