Un gran estudio internacional reveló las claves del origen genético de la esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno mental grave que afecta a 24 millones de personas en el mundo. Es decir, una de cada 300 personas vivirá con esta dolencia a lo largo de sus vidas. El drama de esta enfermedad va más allá de las propias consecuencias asociadas -tiene una probabilidad entre dos y tres veces mayor de muerte prematura-, ya que las investigaciones han sido durante años una especie de caja negra que no permitía avanzar en su tratamiento.

Ahora, dos estudios publicados por la revista científica Nature, consiguieron un hito en este campo, ya que descubrieron genes específicos que intervienen en el desarrollo de la enfermedad. Por un lado, un equipo científico internacional, con participación de 45 países, asoció este trastorno a un fallo en la comunicación de la sinapsis (la unión entre neuronas).

Se trata, según los autores, del mayor estudio genético de la historia sobre este trastorno psiquiátrico, en el que se analizó el ADN de 76.755 personas con esquizofrenia y 243.649 sin ella para comprender mejor los genes y los procesos biológicos que sustentan a este trastorno -en el análisis se incluyó a más de 7.000 personas de ascendencia afroamericana o latina-.

El estudio del Consorcio de Genómica Psiquiátrica (PGC, por sus siglas en inglés, dirigido por la Universidad de Cardiff, en el Reino Unido, y que cuenta con participación española, descubrió un número mucho mayor de vínculos genéticos con la esquizofrenia, en 287 regiones (loci) diferentes del genoma.

El equipo afirmó que este estudio global arroja “la luz más fuerte” sobre la base genética de la esquizofrenia. “Las investigaciones anteriores habían mostrado asociaciones entre la esquizofrenia y muchas secuencias de ADN anónimas, pero rara vez ha sido posible vincular los hallazgos a genes específicos”, explicó en un comunicado el investigador Michael O’Donovan, de la Universidad de Cardiff.

El presente estudio, no solo aumentó enormemente el número de esas asociaciones, sino que ahora se pudo “vincular muchas de ellas a genes específicos, un paso necesario en lo que sigue siendo un difícil camino hacia la comprensión de las causas de este trastorno y la identificación de nuevos tratamientos”.

En concreto, el equipo halló un “aumento sustancial” del número de regiones genómicas asociadas a la esquizofrenia y dentro de estas regiones identificó 120 genes que probablemente contribuyan al trastorno. Aunque hay un gran número de variantes genéticas implicadas en la esquizofrenia, el estudio demostró que se concentran en los genes que se expresan en las neuronas, lo que apunta a estas células como el lugar más importante de la patología.

Los resultados también sugieren que el funcionamiento anormal de las neuronas en la esquizofrenia afecta a muchas áreas del cerebro, lo que podría explicar sus diversos síntomas, que pueden incluir alucinaciones, delirios y problemas para pensar con claridad.

El trabajo “revela claramente que el origen de esta enfermedad está en alteraciones del desarrollo del sistema nervioso, algo que hasta ahora no se sabía”, señaló la Universidad española de Granada, que participa en el estudio: el trabajo abre la puerta a nuevos fármacos moduladores del neurotransmisor llamado glutamato.

En otro estudio publicado también en Nature, elaborado por el Consorcio SCHEMA (SCHizophrenia Exome Meta-Analysis) y científicos del Instituto Broad del MIT y Harvard, en Estados Unidos, se identificaron mutaciones genéticas extremadamente raras que alteran las proteínas en 10 genes y que aumentan considerablemente el riesgo de desarrollar esquizofrenia.

Con una muestra de 24.248 personas con esquizofrenia y 97.322 sin ella, el grupo de investigadores identificó que aquellos con esta dolencia presentaban una variación “ultra rara” en 10 genes específicos, lo cual aumentaba el riesgo de que una persona desarrollara esquizofrenia. Estas variantes, a las que han denominado PTV (Protein Truncanting variants) impiden que las células produzcan su proteína completa. Además, señalaban una relación de la enfermedad con otros 22 genes dañados.

Estas disfunciones en los genes es lo que provoca una mala realización de la sinapsis, algo que, en 2016, ya habían identificado investigadores también del Broad, Harvard y el Hospital Infantil de Boston. No obstante, en su caso, se centraron en un único gen, el C4, que causaría una “poda” excesiva en la sinapsis, desencadenado el riesgo de esquizofrenia.

El nuevo estudio pone el foco, entre otros, en los genes GRIN2A y GRIA3, encargados de codificar las partes del receptor del glutamato, un neurotransmisor que está presente en el 90% de las sinapsis cerebrales y que actúa como mediador de la información sensorial, motora, cognitiva, emocional, así como en la formación de memoria y en su recuperación.

El glutamato ya había sido señalado como posible implicado en el desarrollo de esquizofrenia (también en otras enfermedades neurodegenerativas, como el Alzhéimer), pero ahora se tiene una prueba genética sólida de ello. Además, el actividad del GRIN2A alcanza su punto máximo en el cerebro durante la adolescencia, la etapa en la que las personas suelen presentar los primeros síntomas.

En conjunto, estos trabajos subrayan una visión emergente de la esquizofrenia como un fallo en la comunicación en la sinapsis (la unión entre neuronas) e ilustran cómo diferentes tipos de variación genética que afectan a los mismos genes pueden influir en el riesgo de diferentes trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo.

El profesor James Walters, director del Centro MRC de Genética y Genómica Neuropsiquiátrica de la Universidad de Cardiff, declaró: “Esperamos que los resultados de este estudio y de los que lo acompañan sirvan para avanzar en la comprensión del trastorno y facilitar el desarrollo de tratamientos radicalmente nuevos”.

Como destaca Benjamin Neale, uno de los autores responsables del estudio SCHEMA, ambos proyectos confluyen en grupos similares de genes y mecanismos biológicos, lo que patenta que existe “una relación entre la biología sináptica y el riesgo de esquizofrenia”. “Nuestra esperanza era que termináramos con una cierta cantidad de solapamiento en las historias”, sentencia el investigador.

Conociendo los mecanismos de la esquizofrenia, la ciencia se coloca un paso más cerca de conseguir un tratamiento que consiga poner freno a la progresión de la enfermedad, aunque todavía hay que avanzar más en sus mecanismos.

Con información de EFE

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