Investigan el principio psicoactivo de los hongos alucinógenos para tratar la depresión

La psilocibina, el ingrediente activo de cientos de especies de hongos, podría ser el mayor avance en el tratamiento de la enfermedad desde la fluoxetina, aseguraron especialistas de las universidades John Hopkins y Harvard

La clave de la acción del fármaco es su capacidad para unirse a una clase especial de proteínas diminutas que sobresalen de la superficie de muchas células cerebrales (Getty Images)
La clave de la acción del fármaco es su capacidad para unirse a una clase especial de proteínas diminutas que sobresalen de la superficie de muchas células cerebrales (Getty Images)

Durante la mayor parte de su vida adulta, Aaron Presley, de 34 años, se sintió como la cáscara de una persona, un pedazo de “basura”. Estaba atrapado en una realidad que era tan terriblemente tediosa que tenía problemas para levantarse de la cama por la mañana. Entonces, de repente, la niebla depresiva y aplastante comenzó a disiparse, y dio inicio a la experiencia más significativa de su vida.

El punto de inflexión para Presley llegó cuando yacía en el sofá de un psiquiatra en la Universidad Johns Hopkins, con los ojos cubiertos y escuchando a través de un par de auriculares a un coro ruso cantando himnos. Había consumido una gran dosis de psilocibina, el ingrediente activo de lo que se conoce más comúnmente como hongos alucinógenos, y entró en un estado que podría describirse mejor como sueños lúcidos. Las visiones de la familia y la infancia desencadenaron sentimientos de amor abrumadores y perdidos hace mucho tiempo que se sintieron “como el cielo en la tierra”, dice en diálogo con la revista estadounidense Newsweek.

Presley fue uno de los 24 voluntarios que participaron en un pequeño estudio destinado a evaluar la efectividad de una combinación de psicoterapia y este poderoso fármaco que altera la mente para tratar la depresión, un enfoque que, si obtiene la aprobación, podría ser el mayor avance en salud mental desde Prozac en la década de 1990.

La depresión, a menudo caracterizada por sentimientos de inutilidad, profunda apatía, agotamiento y tristeza persistente, afecta a 320 millones de personas en todo el mundo. En un año típico en los Estados Unidos, aproximadamente 16 millones de adultos, o el 7%, padecen una enfermedad relacionada con la depresión, como depresión mayor, trastorno bipolar o distimia. Aproximadamente un tercio de los que buscan tratamiento no responden a las terapias farmacológicas verbales o convencionales.

La terapia con hongos alucinógenos ofrece algo de esperanza para estos casos. En el estudio de la John Hopkins, publicado el año pasado en la revista médica JAMA Psychiatry, la terapia fue cuatro veces más efectiva que los antidepresivos tradicionales. Dos tercios de los participantes mostraron una reducción de más del 50% en los síntomas de depresión después de una semana; un mes después, más de la mitad fueron considerados en remisión, lo que significa que ya no calificaron como deprimidos.

Si los ensayos tienen éxito, se podrían establecer rápidamente nuevos protocolos que combinen psilocibina con psicoterapia en un entorno clínico para el tratamiento de la depresión (Getty Images)
Si los ensayos tienen éxito, se podrían establecer rápidamente nuevos protocolos que combinen psilocibina con psicoterapia en un entorno clínico para el tratamiento de la depresión (Getty Images)

Los ensayos clínicos más grandes que se están llevando a cabo en Estados Unidos y Europa tienen como objetivo obtener la aprobación regulatoria. Dos estudios que han inscrito a más de 300 pacientes en 10 países recibieron el estado de “terapia innovadora” en 2018 y 2019 por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EEUU (FDA, por sus siglas en inglés), que ahora acelerará la revisión de los resultados. Si los ensayos tienen éxito, se podrían establecer rápidamente nuevos protocolos que combinen psilocibina con psicoterapia en un entorno clínico para el tratamiento de la depresión. Los tratamientos podrían aparecer en las clínicas a partir de 2024.

La rehabilitación de la psilocibina como tratamiento médico plantea algunas preocupaciones. A algunos científicos les inquieta que el fármaco, que puede inducir psicosis en algunas personas, esté ampliamente disponible fuera de los entornos clínicos. Y advierte sobre la eventual repetición de la adopción del LSD recreativo en la década de 1960, que causó mucho daño y retrasó décadas la investigación sobre los psicodélicos.

Pero muchos científicos de la profesión de la salud mental creen que los riesgos palidecen frente a los beneficios potenciales, que incluyen no solo tratamientos efectivos para la depresión, sino también una nueva comprensión de la base neuronal de muchos trastornos de salud mental. “Estamos convencidos de que los efectos de estos fármacos son bastante profundos y de que hay una historia que será relevante para comprender los nuevos enfoques de las enfermedades cerebrales”, asevera Jerrold Rosenbaum, profesor de la Escuela de Medicina de Harvard, ex psiquiatra en jefe de Hospital General de Massachusetts y líder de su nuevo Centro de Neurociencia de Psicodélicos.

Un nuevo renacimiento

La depresión, a menudo caracterizada por sentimientos de inutilidad, profunda apatía, agotamiento y tristeza persistente, afecta a 320 millones de personas en todo el mundo (Getty Images)
La depresión, a menudo caracterizada por sentimientos de inutilidad, profunda apatía, agotamiento y tristeza persistente, afecta a 320 millones de personas en todo el mundo (Getty Images)

Aunque las poblaciones indígenas han usado drogas psicodélicas durante milenios, solo entraron en la mentalidad médica occidental en 1943, cuando Albert Hoffman, un químico del gigante farmacéutico suizo Sandoz, ingirió accidentalmente un compuesto llamado dietilamida de ácido lisérgico o LSD. Rápidamente entró en “un estado de ensueño y alucinó” un flujo ininterrumpido de imágenes fantásticas, formas extraordinarias con un intenso juego caleidoscópico de colores“. Hoffman se convenció de que el LSD podría tener algún uso en medicina y psiquiatría.

No mucho después, un banquero de Manhattan llamado R. Gordon Wasson hizo un viaje a Oaxaca, México, probó setas de psilocibina y publicó un relato de 15 páginas de su experiencia psicodélica en la revista Life, presentando al público estadounidense el poder de las plantas.

Los psiquiatras pronto informaron beneficios terapéuticos. En la década de 1960 habían administrado la dosis a más de 700 alcohólicos, la mitad de los cuales posteriormente permanecieron sobrios durante al menos un par de meses. Otros investigadores descubrieron que los medicamentos eran útiles para la ansiedad, la depresión, la angustia existencial de los pacientes con cáncer terminal y otros trastornos de salud mental, siempre que se administraran bajo supervisión.

Las drogas psicodélicas perdieron su legitimidad poco después de que la contracultura las adoptara como recreación, provocando una serie de suicidios, crisis mentales y malos viajes. Los fondos federales para la investigación se agotaron. Sin embargo, a lo largo de los años, algunos grupos en EEUU y en el extranjero continuaron realizando experimentos en ratones y mapeando la extraña gimnasia a nivel molecular que le da a la psilocibina su capacidad para alterar tan profundamente la percepción humana.

La psilocibina es producida naturalmente por alrededor de 200 especies de hongos (Getty Images)
La psilocibina es producida naturalmente por alrededor de 200 especies de hongos (Getty Images)

La clave de la acción del fármaco es su capacidad para unirse a una clase especial de proteínas diminutas que sobresalen de la superficie de muchas células cerebrales y detectan señales químicas que pasan, en este caso el neurotransmisor serotonina. Lo que hizo que las moléculas activas en el LSD y la psilocibina fueran tan poderosas fue una peculiaridad en su geometría que hizo que las sustancias químicas se atascaran en estas proteínas, conocidas como receptores de serotonina 5H 2A, y permanecieran durante horas, en lugar de desaparecer rápidamente como lo harían los neurotransmisores normales. Una vez que la sustancia química se metió dentro de los receptores, comenzó a causar estragos en la señalización interna de la célula, lo que provocó que algunas neuronas que normalmente no se dispararan se dispararan como petardos y otras se apagaran.

Estos conocimientos no llegaron a explicar las preguntas profundas que los científicos tenían sobre las drogas. ¿Por qué, por ejemplo, provocan experiencias espirituales profundas, que solo pueden surgir con ensayos en humanos? A principios de la década de 1990, después de una campaña de demandas y cabildeo por parte de defensores de los psicodélicos, la FDA reevaluó las drogas psicodélicas y otras “drogas de abuso” e indicó que estaría abierta a solicitudes para estudiarlas.

Los ensayos clínicos sobre experiencias místicas, pacientes con cáncer en fase terminal y adicciones se realizaron a mediados de la década de 2000 en instituciones tan prestigiosas como la Universidad de Nueva York, UCLA y Johns Hopkins. Mientras tanto, las herramientas de escaneo cerebral ayudaron a documentar los notables efectos de las drogas en el cerebro. En los últimos años, ha comenzado a surgir una imagen más clara de cómo estos medicamentos hacen su magia y por qué podrían funcionar como terapia para los trastornos mentales.

El cerebro místico

Tanto el LSD como la psilocibina interrumpen profundamente los patrones de comunicación normales en el cerebro; los investigadores pueden detectar estos cambios utilizando escáneres cerebrales que muestran qué áreas del cerebro parecen estar activas simultáneamente o en rápida sucesión (Getty Images)
Tanto el LSD como la psilocibina interrumpen profundamente los patrones de comunicación normales en el cerebro; los investigadores pueden detectar estos cambios utilizando escáneres cerebrales que muestran qué áreas del cerebro parecen estar activas simultáneamente o en rápida sucesión (Getty Images)

Tanto el LSD como la psilocibina interrumpen profundamente los patrones de comunicación normales en el cerebro; los investigadores pueden detectar estos cambios utilizando escáneres cerebrales que muestran qué áreas del cerebro parecen estar activas simultáneamente o en rápida sucesión (lo que sugiere cuáles se están comunicando). En particular, parecen interferir con la conectividad y el funcionamiento de las redes de estructuras cerebrales involucradas en la planificación, la toma de decisiones y el pensamiento asociativo, muchos de los circuitos de alto nivel en los que confiamos para interpretar y dar sentido al mundo. Las drogas también parecen interferir con el funcionamiento del núcleo reticular talámico, una estructura cercana al centro del cerebro que regula el volumen de señales sensoriales, lo que nos permite enfocar nuestra atención en algunas entradas y bloquear otras.

Robin Carhart-harris, un neurocientífico que se mudó recientemente del Imperial College London a la U.C. San Francisco, ha articulado una de las teorías más citadas sobre cómo las drogas inducen experiencias transformadoras. Él cree que se debe a su capacidad para cerrar de alguna manera una constelación específica de estructuras cerebrales conocida como la “red de modo predeterminado”. Esta red es más activa cuando la mente divaga, cuando la persona está soñando despierta, da esa voz que se escucha en la cabeza, que a menudo es hiperactiva en pacientes deprimidos y ansiosos que están atormentados por bucles de pensamientos negativos.

Algunos científicos piensan en la red de modo predeterminado como el correlato neuronal del “ego” de Freud, esa parte de la personalidad humana que experimenta como el “yo” que recuerda, evalúa, planifica, ayuda a integrar el mundo exterior e interior y proporciona el filtro mental a través de que se experimenta e interpreta la experiencia momento a momento. La experiencia de Aaron Presley muestra cómo esta red puede salir mal. Antes de su tratamiento, recuerda Presley, habitualmente se decía a sí mismo que era una pérdida de espacio y que no había esperanza de mejorar. Este pensamiento repetitivo e improductivo, o “falsa resolución de problemas”, se conoce en el campo de la psiquiatría como “rumiación”. Según Rosenbaum de Harvard, la rumia juega un papel clave en las condiciones de salud mental como la depresión, la adicción y el trastorno obsesivo-compulsivo, o TOC. Para Presley, la experiencia de la psilocibina hizo que cesara su rumia. Golpeó la voz crítica y dominante en su cabeza, y percibió un nivel de aceptación de sí mismo que no sabía que era posible.

Charles Raison, psiquiatra de la Universidad de Wisconsin–Madison que se especializa en depresión, explica estas experiencias en términos freudianos (Getty Images)
Charles Raison, psiquiatra de la Universidad de Wisconsin–Madison que se especializa en depresión, explica estas experiencias en términos freudianos (Getty Images)

Charles Raison, psiquiatra de la Universidad de Wisconsin–Madison que se especializa en depresión, explica estas experiencias en términos freudianos. Con el ego desconectado, el inconsciente de Freud tiene rienda suelta para expresarse, a menudo revelando verdades internas y percepciones profundas. “La idea de que los psicodélicos liberan algunas de estas áreas emocionales más profundas y poderosas del cerebro, las áreas límbicas involucradas en la memoria y la emoción, para que expresen su opinión es consistente con lo que la gente está informando”, sostiene Raison, quien también se desempeña como director de clínica e investigación traslacional para el Instituto Usona, una organización sin fines de lucro que dirige un ensayo clínico de psilocibina. “A menudo se sienten abrumados por estas emociones realmente poderosas que son sorprendentes, como si vinieran del exterior, pero que sin embargo parecen completamente y absolutamente creíbles”.

Sin embargo, nada de esto explica quizás el misterio más perdurable de estas drogas, lo que Raison llama “el santo grial”, y otros se han referido como la “caja negra” o el “gesto de la mano” en nuestro conocimiento científico actual.

“Muchos trastornos cerebrales se definen por un repertorio mental y conductual reducido que limita a quienes los padecen a patrones subóptimos de los que no pueden salir“, explica Matthew Johnson, profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en Johns Hopkins y uno de los los coautores del estudio sobre la depresión en el que participó Aaron Presley. Estos “patrones subóptimos” se manifiestan como comportamientos, como el pensamiento rumiativo y la expectativa reflexiva de que las cosas irán mal, y también se manifiestan físicamente en una actividad cerebral anormal. Muchos trastornos de salud mental se caracterizan por actividad cerebral aberrante, en la que poblaciones de neuronas especializadas, conocidas como circuitos, se atascan en patrones de comunicación rígidos y pierden la capacidad de comunicarse de manera efectiva con otros circuitos cerebrales. El cerebro pierde la flexibilidad y la agilidad que le permitirían responder y interpretar situaciones nuevas y reaccionar en consecuencia, y nos enfermamos.

“Cuando el efecto de la droga desaparece y todo desaparece, de alguna manera eso lleva a restablecerse y estas redes cerebrales vuelven a un patrón más saludable”, advierte David Nichols, un químico retirado de la Universidad de Purdue, que ha estado estudiando la biología molecular de las drogas psicoactivas durante más de 50 años. “Y esa es la gran pregunta que creo que los psiquiatras estarán analizando durante mucho tiempo. ¿Cuál es ese mecanismo restablecido?”

Algunos científicos han comenzado a descubrir evidencia que sugiere una posibilidad tentadora de que las drogas de alguna manera podrían inducir al cerebro a liberar agentes de crecimiento (Getty Images)
Algunos científicos han comenzado a descubrir evidencia que sugiere una posibilidad tentadora de que las drogas de alguna manera podrían inducir al cerebro a liberar agentes de crecimiento (Getty Images)

En los últimos años, algunos científicos han comenzado a descubrir evidencia que sugiere una posibilidad tentadora de que las drogas de alguna manera podrían inducir al cerebro a liberar agentes de crecimiento que no solo envían una señal global que permite que las células del cerebro se reconecten y forjen nuevas conexiones, sino que incluso cataliza al cerebro para que comience a regenerarse.

En un estudio, los investigadores de la Facultad de Medicina de Yale utilizaron un microscopio de escaneo láser para observar el cerebro de los ratones. En particular, observaron “espinas dendríticas”, las proyecciones en forma de rama en el extremo de las neuronas que les permiten comunicarse con las células cerebrales vecinas. Se sabe que el estrés crónico y la depresión reducen el número de estos conectores neuronales y hacen que los existentes se marchiten. Cuando los investigadores de Yale tomaron un grupo de ratones deprimidos y estresados con dendritas arrugadas y los alimentaron con psilocibina, sus dendritas florecieron.

Sorprendentemente, este recableado del cerebro después de una sola dosis parece ser de larga duración: un mes después, los ratones alimentados con psilocibina tenían un 10% más de conexiones neuronales que antes de tomar el fármaco. La mayor densidad de estos conectores neuronales cruciales tuvo beneficios observables: los ratones mostraron mejoras en el comportamiento y una mayor actividad de los neurotransmisores.

“Estas nuevas conexiones pueden ser los cambios estructurales que utiliza el cerebro para almacenar nuevas experiencias”, sostiene Alex Kwon, profesor asociado de psiquiatría y neurociencia de Yale y autor del artículo.

Otros grupos que han expuesto células cerebrales humanas al fármaco en placas de Petri informan un crecimiento de nuevas células cerebrales, un proceso llamado “neurogénesis”. Una teoría es que la capacidad de las drogas para encajar los receptores de serotonina en la posición de “encendido” durante un período prolongado de tiempo de alguna manera desencadena una serie de reacciones químicas que inducen a las neuronas a liberar señales similares a hormonas que estimulan la neurogénesis.

“Si los científicos pueden realizar ingeniería inversa y trazar un mapa de estas reacciones químicas podrían arrojar nueva luz no solo sobre lo que sale mal en varios trastornos cerebrales, sino también desarrollar nuevos tratamientos para muchos trastornos cerebrales intratables que han sido difíciles de tratar”, concluye Rosenbaum de Harvard.

Un mandato pesado

Muchos de los que impulsan las terapias creen que es importante distinguir entre el abuso de las drogas fuera de la clínica y las experiencias de quienes usan las drogas en un entorno terapéutico (REUTERS/Mark Blinch/File Photo)
Muchos de los que impulsan las terapias creen que es importante distinguir entre el abuso de las drogas fuera de la clínica y las experiencias de quienes usan las drogas en un entorno terapéutico (REUTERS/Mark Blinch/File Photo)

Para que los medicamentos lleguen alguna vez a la clínica y ayuden a los pacientes reales, se deberán evitar los errores del pasado. Muchos de los que impulsan las terapias creen que es importante distinguir entre el abuso de las drogas fuera de la clínica y las experiencias de quienes usan las drogas en un entorno terapéutico seguro, supervisado y estrictamente controlado.

Este mandato pesa mucho sobre George Goldsmith, uno de los fundadores de Compass Pathways, la empresa de biotecnología con sede en Londres que cotiza en bolsa y que realiza un estudio de 22 sitios y 10 países con 233 pacientes que cumplen los criterios de diagnóstico de depresión “resistente al tratamiento”. Goldsmith tiene una conexión personal con el problema: él y su esposa Ekaterina Malievskaia descubrieron la terapia psicodélica mientras buscaban una cura para su hijo mentalmente enfermo y se comprometieron a sacarla de las sombras.

Al diseñar el ensayo, él y Malievskaia consultaron estrechamente con los reguladores; de hecho, un regulador británico sugirió primero que diseñaran su primer ensayo para tratar la depresión resistente a los medicamentos. También han reclutado una junta de asesores respetados que incluye a Tom Insel, ex director del Instituto Nacional de Salud Mental de EEUU, Paul Summergrad, ex director del Instituto Estadounidense de Psiquiatría, y Sir Alasdair Breckenridge, ex presidente de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido.

“Soy de la opinión de que necesitamos innovación en este espacio”, dice Insel. A Insel le preocupa que estos esfuerzos se vean superados por otros eventos. En los Estados Unidos, un movimiento activo para despenalizar la psilocibina ha cobrado impulso en los últimos años, con votantes en Denver, Oakland, Santa Cruz, Washington, DC y Somerville y Cambridge en Massachusetts votando a favor. Aunque las drogas siguen siendo ilegales según la ley federal, le preocupa lo que pueda suceder si se generalizan fuera de la clínica. Sin supervisión, los psicodélicos pueden acelerar la aparición de la psicosis en aquellos que son vulnerables a ella. Eso podría conducir al tipo de tragedias y mala publicidad que descarrilaron la droga en el pasado.

Sin embargo, la fiebre del oro por los tratamientos ya ha comenzado. Cientos de nuevas empresas de biotecnología están recaudando dinero para terapias y los grupos de investigación que estudian los compuestos para uso clínico se han disparado a más de 100. La terapia que propone Compass incluye un protocolo diseñado para garantizar que los medicamentos se puedan tomar de manera segura y que los expertos estén disponibles para ayudar en caso de que un paciente comience a sentirse abrumado. Los pacientes son evaluados, deben asistir a reuniones preparatorias con un terapeuta, supervisados y monitoreados durante sus sesiones de dosificación y asisten a sesiones de seguimiento destinadas a integrar sus experiencias.

Si la FDA aprueba la terapia, es probable que lo haga con disposiciones especiales que estipulen que los medicamentos no se pueden tomar fuera del entorno clínico, se controlan cuidadosamente y solo pueden ser administrados por un profesional de la salud capacitado. “Con mucha frecuencia, puede tener una experiencia muy desafiante y aún así obtener muchos beneficios”, indica Goldsmith. “No creo que un mal viaje sea necesariamente una mala experiencia. Es una experiencia desafiante. Es un contenido que quizás no quieras mirar, pero en realidad podría ser bastante terapéutico hacerlo. Y por eso es importante tener la terapeuta presente”.

Sin embargo, en los entornos clínicos adecuados, la terapia puede ayudar a muchas personas que se han resistido a otras terapias. Tres años después de su experiencia en Hopkins, la depresión de Aaron Presley todavía regresa a veces. Pero cuando lo hace, ya no lo abruma y sabe qué hacer para salir de él. La experiencia lo inspiró a acercarse a sus padres y hermanos para conectarse más profundamente. Ahora es más abierto sobre asuntos personales que antes hubiera evitado discutir. “Me di cuenta de que es posible tener un conjunto de acciones y actividades, la combinación y secuencia adecuadas, que produzcan características ideales para mí. Y tengo la agencia para poder hacerlo realidad. Encontré mis pasiones nuevamente, lo que realmente motiva yo en el fondo”, finaliza.

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