Por qué las células inmunitarias apagan uno de los cromosomas X y qué patologías surgen cuando falla

Cada célula femenina lleva en su interior un secreto bien guardado: uno de sus dos cromosomas X está permanentemente silenciado. No falta ni está dañado; fue apagado desde las primeras etapas del desarrollo para evitar una sobredosis genética, en un proceso llamado inactivación del cromosoma X, o XCI.

Ese mecanismo opera en silencio durante toda la vida y es tan vital que, cuando falla, las consecuencias pueden ser graves. Investigadores de la Universidad de Pensilvania revelaron en abril de 2026 cómo funciona ese fenómeno en un tipo específico de célula inmunitaria y qué enfermedades se desencadenan cuando el sistema se deteriora.

El mecanismo central de ese silenciamiento depende del ARN Xist, una molécula de ácido ribonucleico —el mensajero que traduce las instrucciones del ADN— que recubre el cromosoma inactivo y recluta señales químicas que lo mantienen compactado y mudo. Al estudiar el lupus eritematoso sistémico, una enfermedad autoinmune que afecta con frecuencia desproporcionada a las mujeres, los investigadores encontraron las pistas sobre qué ocurre cuando ese mecanismo se deteriora.

Un par de estudios publicados en la revista Cell Reports, por el equipo de Montserrat Anguera, profesora asociada del Departamento de Ciencias Biomédicas de la Escuela de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania, revelan que las células B —glóbulos blancos que cumplen un rol central en la respuesta inmunitaria— regulan la XCI por vías distintas a las del resto del organismo. Los trabajos combinaron tres tipos de evidencia: experimentos en células B en laboratorio, modelos animales y datos de pacientes femeninas con lupus.

Un candado sin guardia de seguridad

Las células B presentan una particularidad que las distingue del resto: en su estado naïve —término con el que la inmunología designa a las células que aún no han entrado en contacto con agente extraño alguno—, el cromosoma X inactivo carece de algunas de las marcas moleculares que habitualmente señalan el silenciamiento. El ARN Xist, que en la mayoría de las células patrulla activamente el cromosoma para mantenerlo apagado, no se detecta de forma visible sobre el cromosoma inactivo en esas células B en reposo.

Anguera describe ese estado con una analogía que aparece en el comunicado de prensa de la Universidad de Pensilvania: el cromosoma X inactivo es como un edificio clausurado por un guardia de seguridad, el ARN Xist. Aun cuando ese guardia no esté recorriendo el lugar, el acceso permanece restringido porque ciertos “candados” químicos siguen en su lugar. El primer estudio identificó con precisión cuáles son esas marcas de respaldo.

El cromosoma inactivo en las células B naïve conserva la metilación del ADN y la marca H3K27me3: modificaciones químicas sobre las histonas, las proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN, que funcionan como una memoria epigenética —una huella química que no altera la secuencia del ADN pero sí regula qué genes se leen— del silenciamiento adquirido durante el desarrollo temprano. Otras señales de apagado presentes en el resto de las células del organismo, en cambio, están ausentes.

Cuando las células B se activan ante un estímulo, otras marcas de silenciamiento regresan al cromosoma inactivo a través de mecanismos distintos: algunos dependen del ARN Xist y otros no. “Descubrimos que las células B emplean vías diferentes para mantener la inactivación del cromosoma X respecto de otras células somáticas”, afirmó Anguera, según el comunicado de prensa de Penn. Ese hallazgo redefine la comprensión del silenciamiento genético en células inmunitarias y plantea interrogantes sobre qué otros procesos inmunes podrían estar regulados de manera similar.

Lupus: la ventana que revela qué pasa cuando falla

El segundo estudio exploró qué sucede cuando ese sistema se rompe. El equipo eliminó el gen Xist específicamente en las células B de modelos preclínicos, animales de laboratorio que permiten estudiar enfermedades antes de avanzar a ensayos en humanos, y observó que esa deleción desencadenaba fenotipos similares al lupus eritematoso sistémico, la enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario ataca los propios tejidos del organismo, y agravaba los fenotipos ya presentes. La pérdida de Xist en las células B alteró su funcionamiento, especialmente en contextos de inflamación crónica.

“Nuestro estudio indica que la deleción de Xist en las células B altera su función, sobre todo en el contexto de inflamación crónica”, sostuvo Anguera, según el comunicado de la universidad. “Aporta un mecanismo patogénico novedoso que explica simultáneamente el marcado sesgo femenino del lupus eritematoso sistémico”, añadió.

Esa conexión resulta relevante porque el cromosoma X concentra una cantidad desproporcionada de genes vinculados al sistema inmunitario. Entre ellos se encuentra el receptor TLR7, cuya sobreexpresión puede disparar el desarrollo del lupus.

Tanto en modelos experimentales de la enfermedad como en pacientes femeninas con lupus, las células B presentan una localización anómala del ARN Xist y una expresión irregular de esos genes. Según el comunicado de Penn, Anguera había señalado que las células B circulantes de mujeres con lupus eritematoso sistémico muestran rasgos de un mantenimiento deteriorado de la XCI, y los nuevos estudios aportan la evidencia molecular que respalda esa observación.

La inflamación crónica, según el comunicado de prensa, podría erosionar con el tiempo los mecanismos que silencian el cromosoma X y, con ello, abrir paso al desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Esa evidencia traza una línea directa entre la regulación epigenética —los cambios en la actividad de los genes que no alteran el ADN en sí, sino la forma en que se lee— del cromosoma sexual y la mayor vulnerabilidad femenina a este tipo de patologías. El lupus afecta entre el 85% y el 90% de las veces a mujeres, una asimetría que durante décadas careció de explicación molecular.

Más allá del lupus

Los planes del equipo de Anguera apuntan a extender el análisis. La investigadora anticipó, según el comunicado de Penn, que los pasos siguientes incluyen examinar otras enfermedades autoinmunes con sesgo femenino para determinar si también presentan alteraciones en el mantenimiento de la XCI.

El grupo además planea evaluar si el ARN Xist cumple algún rol en otros tipos de células inmunitarias distintas de las células B, un paso que podría extender esos resultados a enfermedades como la esclerosis sistémica o la artritis reumatoide, donde los desequilibrios inmunitarios por sexo también son pronunciados.