Cáncer e IA: cómo es el modelo que promete predecir qué pacientes responden a la inmunoterapia

En oncología, una de las decisiones más difíciles ocurre antes de iniciar un tratamiento: elegir una terapia potente sin saber con suficiente precisión si realmente funcionará en ese paciente. En ese escenario, una herramienta capaz de anticipar la respuesta —con datos medibles y no solo con intuiciones clínicas— puede ahorrar tiempo valioso y evitar efectos adversos innecesarios.

Con esa meta, Harvard Medical School presentó un avance centrado en COMPASS, un modelo de inteligencia artificial diseñado para predecir qué pacientes responderán a la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario. Al analizar datos previos de 16 cohortes clínicas, la herramienta superó en 8,5% al mejor método disponible, según resultados en Nature Medicine.

COMPASS es un sistema que utiliza información de expresión génica del tumor —es decir, qué genes están “encendidos” o “apagados” en una muestra— para estimar quién tiene más probabilidades de beneficiarse de esta clase de tratamiento.

La relevancia del hallazgo se entiende a partir de una limitación conocida en la práctica: aunque estas terapias cambiaron la atención oncológica en la última década, solo entre 10% y 40% de los pacientes obtiene beneficio, según el tipo de cáncer. En la vida real, esto significa que hay personas que reciben un fármaco costoso y exigente para el cuerpo sin saber, con suficiente certeza, si tendrá efecto.

Marinka Zitnik, autora principal sénior del estudio y profesora asociada de informática biomédica en el Blavatnik Institute de Harvard Medical School, destacó el alcance potencial de la herramienta en declaraciones recogidas por la institución. “Los inhibidores de puntos de control inmunitario son una modalidad terapéutica prometedora que ha transformado el tratamiento del cáncer durante la última década al activar el sistema inmunitario para combatir y destruir las células cancerosas”.

La investigadora añadió: “Al aprovechar capacidades de inteligencia artificial de vanguardia, podemos identificar quién tendría más probabilidades de responder a un inhibidor de puntos de control inmunitario concreto antes de que ese paciente reciba el fármaco”.

Por qué sigue siendo difícil anticipar la respuesta a la inmunoterapia

Los primeros inhibidores de puntos de control inmunitario recibieron aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos en 2011. Estos fármacos actúan sobre proteínas presentes en la superficie de las células tumorales o de las células T (un tipo de célula defensiva), entre ellas PD-L1, PD-1 y CTLA-4. En términos simples, esas proteínas funcionan como “interruptores” que pueden frenar la acción del sistema inmune.

Según describen los autores, esas moléculas pueden ayudar a que el tumor se “oculte” del ataque inmunitario. Los medicamentos bloquean esa interacción y permiten que las defensas vuelvan a reconocer y destruir células cancerosas.

Para algunos pacientes con determinados tipos de cáncer, estos tratamientos extendieron la supervivencia mucho más de lo que antes se consideraba posible. Aun así, esa respuesta favorable sigue limitada a una parte de quienes los reciben. Para quienes no responden, el problema es doble: pueden sufrir efectos adversos —a veces graves— y, además, pierden tiempo con una terapia ineficaz mientras la enfermedad progresa.

Los biomarcadores y algunos métodos de aprendizaje automático ya habían intentado anticipar esa respuesta. Según Harvard Medical School, el beneficio suele asociarse con un microambiente tumoral inflamado, es decir, tumores rodeados por células inmunitarias activas. En cambio, la falta de respuesta aparece con frecuencia en los llamados “desiertos inmunitarios”, donde hay pocas defensas presentes en el entorno del tumor.

Para entenderlo mejor, sería como intentar apagar un incendio: si ya hay bomberos en la zona, es más probable que la intervención funcione; si no hay nadie cerca, el resultado puede ser peor.

Ese patrón, sin embargo, no explica todos los casos. Un número significativo de pacientes reacciona de formas inesperadas, lo que reduce la fiabilidad de las predicciones disponibles.

Cómo funciona COMPASS y qué información procesa

Para afrontar ese problema, el equipo creó COMPASS como una herramienta centrada en la actividad genética del tumor. El modelo examina la actividad de cerca de 16.000 genes vinculados con estados de células inmunitarias, la interacción entre el tumor y su entorno y distintas vías de señalización. En la práctica, busca combinaciones de señales biológicas que se repiten en quienes responden y en quienes no.

Su diseño usa una arquitectura de transformador con “cuello de botella conceptual”. En términos sencillos, esto apunta a que el sistema no solo entregue un resultado, sino que también ofrezca una justificación legible sobre por qué llegó a esa conclusión, en lugar de funcionar como una “caja negra” imposible de interpretar.

El entrenamiento inicial se hizo con datos de 10.184 tumores correspondientes a 33 tipos de cáncer. Esa información procedía de Cancer Genome Atlas, una base pública con datos de secuencias genéticas y perfiles moleculares de muestras primarias de cáncer y de tejidos normales emparejados.

Con ese material, el sistema aprendió qué patrones de actividad génica se relacionaban con pacientes que respondían y con quienes no respondían a distintos inhibidores de puntos de control inmunitario. Después, los investigadores ajustaron el modelo con resultados de 16 ensayos clínicos sobre siete tipos de cáncer.

La evaluación también buscó medir su capacidad para anticipar resultados en escenarios no vistos: el equipo retiró los ensayos uno por uno del ajuste y pidió a COMPASS que predijera quién respondería y quién no en el estudio ausente.

Resultados del estudio y posibles usos clínicos

Los resultados mostraron una mejora media cercana al 10%, aunque el dato principal presentado por la fuente sitúa la ventaja en 8,5% frente al mejor método existente. Esa ganancia se mantuvo en condiciones diversas, incluidos distintos tipos de cáncer, fármacos, plataformas de secuenciación de transcritos y sitios de biopsia.

Otra diferencia del modelo es que permite revisar los casos atípicos. El equipo pudo explicar, por ejemplo, que algunos pacientes no respondedores con tumores inflamados presentaban expresiones génicas asociadas a procesos que frenaban la respuesta inmune.

También observaron el patrón inverso en parte de los respondedores con tumores clasificados como desiertos inmunitarios. En esos casos, las firmas de expresión génica apuntaban a procesos biológicos que favorecían otras formas de actividad defensiva.

Si estos resultados se confirman en ensayos clínicos prospectivos, Zitnik indicó a Harvard Medical School que COMPASS podría servir en clínicas oncológicas como apoyo para decidir qué personas se beneficiarían más de estos tratamientos. La investigadora también señaló que la herramienta podría facilitar el reclutamiento en ensayos clínicos al ayudar a seleccionar participantes mejor ajustados a cada terapia.

El modelo también podría aportar hipótesis para el desarrollo de fármacos. Como sus resultados son interpretables, el equipo considera que puede ayudar a entender cómo actúa el sistema inmunitario frente al cáncer y orientar la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas.

Los próximos pasos apuntan a ampliar la información que recibe el sistema. Los investigadores planean probar si la incorporación de historias clínicas electrónicas, comorbilidades, respuestas previas a otros tratamientos y datos de secuenciación de célula única mejora aún más su precisión.

El problema que COMPASS intenta resolver sigue en el centro de la oncología: identificar con mayor certeza quién se beneficiará de estos fármacos puede influir tanto en la elección del tratamiento como en el diseño de futuros ensayos y en la búsqueda de nuevas terapias.