Un método innovador muestra cómo actúan los medicamentos en cada célula y ayuda a detectar efectos adversos

La distribución exacta de los medicamentos en el cuerpo y su interacción con distintos tipos de células determinan tanto su eficacia como sus posibles efectos adversos. Hasta ahora, las técnicas disponibles solo permitían obtener información limitada sobre la localización de los fármacos, sin detallar con precisión en qué sitios específicos se produce su acción.

Un estudio publicado en la revista Cell describe el desarrollo de una nueva metodología que permite mapear, con resolución celular en animales completos, los sitios donde se unen fármacos que forman enlaces químicos permanentes con sus objetivos. La investigación aplicó esta técnica para analizar la distribución de dos medicamentos oncológicos en ratones adultos.

Cómo se logró el mapeo integral de la distribución y acción de fármacos

La investigación describe cómo el método que denominaron vCATCH posibilitó la obtención de imágenes tridimensionales de la unión de medicamentos en el cuerpo de ratones tratados con ibrutinib y afatinib, dos inhibidores covalentes empleados en el tratamiento de cáncer. Se trata de fármacos que bloquean proteínas clave para el desarrollo tumoral mediante la formación de enlaces químicos estables con sus objetivos dentro de las células.

“Normalmente, tras la entrada de un fármaco en el organismo, prácticamente no tenemos ni idea de cómo interactúa con su objetivo. Hasta ahora, ha sido una caja negra”, indicó el profesor Li Ye, uno de los autores del estudio, titular de la Cátedra N. Paul Whittier en Scripps Research e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.

Según el artículo, “vCATCH ofrece imágenes de fármacos a resolución celular en todo el ratón adulto”, lo que representa una mejora respecto a los métodos previos que solo alcanzaban secciones finas de tejidos. Los experimentos demostraron que ambos medicamentos se distribuyen ampliamente en órganos como hígado y tracto gastrointestinal, aunque presentan patrones distintos en tejidos específicos.

En el caso de ibrutinib, se observó una acumulación elevada en el corazón y los vasos sanguíneos, un hallazgo que coincide con los efectos adversos cardiovasculares reportados en la literatura médica. Este fármaco se utiliza para tratar distintos tipos de cánceres de la sangre, como linfoma y leucemia. Por su parte, afatinib, indicado para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas, mostró una distribución más extensa en el tejido pulmonar.

La investigación también identificó diferencias en la distribución dentro de los órganos. Por ejemplo, afatinib se encontró sobre todo en los glomérulos, que son los filtros microscópicos del riñón encargados de limpiar la sangre. En cambio, ibrutinib se acumuló en los túbulos de la corteza renal, estructuras responsables del procesamiento y transporte de las sustancias filtradas por el órgano. Estos resultados sugieren que la unión de los fármacos puede involucrar tanto efectos terapéuticos como efectos colaterales, ya que alcanzan tipos celulares no previstos inicialmente.

Para lograr que el marcaje llegara a todas las partes del cuerpo y no solo a la superficie de los órganos, el equipo ideó un método que utiliza cobre y varias rondas de una reacción química muy específica. Este procedimiento, llamado PRCS y RIR, permitió que el marcador fluorescente se uniera de manera uniforme y profunda allí donde el medicamento había actuado, según explican en el artículo. “La química de clic es intrínsecamente muy específica y eficiente. Eso nos permite saturar completamente el sistema sin causar efectos secundarios”, destacó Ye.

El trabajo consistió en administrar versiones modificadas de los fármacos a ratones vivos para permitir su distribución natural y, tras un tiempo, procesar tanto los órganos extraídos como el cuerpo entero del animal (retirando la piel) con sustancias que los vuelven transparentes para facilitar el marcaje químico. Luego, emplearon microscopios especiales de hoja de luz capaces de captar imágenes en tres dimensiones y programas de inteligencia artificial que ayudaron a identificar y contar las células marcadas.

Para comprobar que la técnica era confiable, los investigadores hicieron pruebas en tejidos que ya se sabía que contenían las proteínas a las que se unen los medicamentos. Además, utilizaron ratones sanos para comparar la distribución normal de los fármacos en el cuerpo. Así lograron identificar con precisión en qué partes del organismo y en qué tipos de células se encontraban los medicamentos, como en células del hígado, células del sistema inmune y células del riñón.

Aplicaciones potenciales y desafíos del método

La publicación resalta que la técnica vCATCH “proporciona una plataforma imparcial, capaz de mapear la unión de fármacos covalentes a escala y precisión sin precedentes”. Este avance podría facilitar la identificación de efectos adversos inesperados, como los observados con ibrutinib en el corazón y los vasos sanguíneos, y permitir un diseño más seguro de medicamentos en el futuro.

Los autores reconocen que el método fue probado en ratones sanos, por lo que los patrones de unión podrían diferir en modelos de enfermedad o en humanos. El artículo señala que “otros investigadores con experiencia en oncología podrían aplicar vCATCH en diversos modelos de cáncer”, lo que abriría la puerta a estudios comparativos que ayuden a optimizar la selectividad y seguridad de los tratamientos.

“Esta podría ser una herramienta increíblemente valiosa para probar fármacos candidatos en etapas avanzadas para asegurarse de que se unen fuertemente a sus objetivos y no tienen ninguna unión no deseada en otros órganos”, afirmó Ye.

Entre las limitaciones, el estudio menciona la necesidad de adaptar la técnica a diferentes tipos de fármacos y la dependencia de equipamiento de alta gama para la obtención y análisis de las imágenes. A pesar de estos retos, los resultados demuestran que vCATCH constituye una herramienta poderosa para la investigación biomédica, con potencial para integrarse a estudios de genética espacial y farmacología avanzada.