El laboratorio del doctor Matthias Drosten, del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-USAL-FICUS), ha identificado el papel de la proteína Capicua en el desarrollo y tratamiento de los tumores pulmonares que tienen mutaciones de los genes KRAS y TP53. Según el estudio, publicado este lunes en EMBO Molecular Medicine, esta biomolécula actúa como una barrera natural a la formación de tumores en el pulmón y es capaz de frenar la transformación maligna causada por alteraciones genéticas frecuentes en los pacientes con este tipo de cáncer.
El cáncer de pulmón, y en particular el adenocarcinoma, es el de mayor letalidad en todo el mundo. Las mutaciones en KRAS, uno de los oncogenes más estudiados, están presentes en aproximadamente una cuarta parte de estos tumores, que hasta hace poco se consideraban intratables. Aunque existen fármacos aprobados para algunas variantes de KRAS, la mayoría de los tumores acaban desarrollando resistencia a los tratamientos.
Ahora, el equipo liderado por Irene Ballesteros-González y Matthias Drosten ha descubierto la capacidad de la proteína Capicua para frenar la expansión de estos tumores y que se pierde poco a poco a causa del aumento del número de copias del gen KRAS.
La proteína que frena los tumores y hace los tratamientos efectivos
Los investigadores realizaron experimentos con modelos animales, empleando ratones genéticamente modificados para replicar las mutaciones observadas en cánceres humanos. Este mecanismo permitió estudiar de manera controlada cómo impactaba la pérdida funcional de Capicua y la ampliación de KRAS en el desarrollo de los tumores. Al eliminar la proteína Capicua en los ratones, observaron un aumento de 2,5 veces en el número de lesiones pulmonares a las 20 semanas, en comparación con los ratones que la conservaban, y su supervivencia se redujo de las 48 a las 39 semanas de media.
Además, el estudio identificó dos genes, ETV4 y ETV5, como responsables de la proliferación y resistencia a fármacos en ausencia de la proteína Capicua. Al bloquear simultáneamente ambos genes, se logró frenar el crecimiento de las células tumorales y restaurar la sensibilidad a los tratamientos. Este resultado se confirmó tanto en modelos de ratón como en líneas celulares humanas derivadas de pacientes.
“Hemos descubierto que Capicua es mucho más que un simple actor secundario en la vía oncogénica de KRAS. Abre nuevas oportunidades para intervenir en fases tempranas de la enfermedad”, subraya el doctor Matthias Drosten. “Una vez perdida su función de represión, el crecimiento tumoral se dispara y, además, aparecen resistencias a fármacos que antes eran efectivos”, añade.
Si su pérdida permite la expansión de los tumores, la restauración de su actividad represora o el ataque a los factores que compensan su pérdida pueden revertir la proliferación tumoral y restaurar la sensibilidad a los tratamientos, según los investigadores. En este sentido, Irene Ballesteros-González, primera autora del estudio, subraya que “gracias a los modelos experimentales empleados en esta investigación se han podido probar combinaciones farmacológicas. Además, se ha demostrado que la reactivación de Capicua, así como el uso de inhibidores metabólicos específicos, puede volver a sensibilizar los tumores resistentes a los fármacos convencionales”.
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