Un tratamiento experimental consigue que el cerebro recupere capacidades perdidas por daños relacionados con el Parkinson: “Tiene un gran potencial”

“Estos resultados sugieren que podría ser posible no solo estabilizar, sino también mejorar la condición de los pacientes con Parkinson”. Así resume Suzanne Pfeffer, bioquímica de Stanford, el avance logrado por su equipo en la búsqueda de nuevas terapias para una enfermedad que afecta a cerca de 10 millones de personas en el mundo. El estudio, publicado en Science Signaling y respaldado por la Fundación Michael J. Fox, la iniciativa Aligning Science Across Parkinson’s y el Medical Research Council del Reino Unido, explora un tratamiento capaz de restaurar la comunicación neuronal y frenar la progresión de la patología.

La enfermedad de Parkinson representa un desafío creciente: según la Fundación de Parkinson de Estados Unidos, uno de cada 100 mayores de 60 años la padece, y las proyecciones indican que para 2050 el número de pacientes podría alcanzar 25,2 millones. Este aumento impulsa la investigación de estrategias que permitan mejorar la calidad de vida y detener el deterioro neurológico.

Parkinson vinculado a mutaciones en el gen LRRK2

El trabajo liderado por Stanford se centra en un subtipo de Parkinson vinculado a mutaciones en el gen LRRK2 (que codifica para la quinasa 2 rica en repeticiones de leucina), aunque los hallazgos sugieren que el enfoque podría aplicarse a otras variantes de la enfermedad. La enzima LRRK2 aparece sobreactivada en pacientes con una mutación genética específica, pero también puede mostrar actividad elevada por causas no genéticas. Este exceso acaba por alterar la morfología de las células cerebrales y dificulta la transmisión de señales entre las neuronas productoras de dopamina y otras células del cuerpo estriado, una región cerebral clave para el movimiento, la motivación y la toma de decisiones.

Alrededor de 10 a 15% —uno de cada cuatro— de los casos de Parkinson tienen relación con mutaciones genéticas, de acuerdo con la Parkinson’s Foundation, siendo la de LRRK2 una de las más frecuentes, según Science Direct. Comprender y regular la actividad de esta enzima se perfila, debido a esto, como una vía terapéutica de alto potencial: el equipo de investigación propuso moderar la hiperactividad de LRRK2 mediante el inhibidor MLi-2, un compuesto que se asocia a la enzima y reduce su acción.

En un cerebro sano, numerosas señales se transmiten entre las neuronas dopaminérgicas de una zona denominada sustancia negra y el cuerpo estriado. Estas “conversaciones” celulares son posibles porque los axones de las neuronas dopaminérgicas, que son prolongaciones en forma de tubo que parten del cuerpo celular, llegan hasta el cuerpo estriado para comunicarse tanto con otras neuronas como con las células gliales, encargadas de apoyar la función neuronal. Uno de los efectos más relevantes de la hiperactividad de LRRK2 es la pérdida de los cilios primarios en las células cerebrales. Estas diminutas estructuras funcionan como antenas para los mensajes químicos que mantienen la comunicación con neuronas y glía. Su deterioro provoca un aislamiento comunicativo y limita la capacidad de respuesta y supervivencia celular. Pfeffer lo explica: “Muchos procesos necesarios para la supervivencia celular dependen de la señalización a través de los cilios. Si las células pierden sus cilios, también pierden la capacidad de recibir las señales necesarias para sobrevivir”.

Una comunicación importante que se ve alterada por el exceso de actividad de la enzima LRRK2 ocurre cuando las neuronas dopaminérgicas están sometidas a estrés y liberan una señal en el cuerpo estriado llamada sonic hedgehog (nombre inspirado en el personaje). En un cerebro sano, esta señal provoca que ciertas neuronas y astrocitos (un tipo de célula glial de apoyo) en el cuerpo estriado produzcan factores neuroprotectores.

Inhibir la actividad del LRRK2 como tratamiento (en ratones, de momento)

El experimento en ratones comenzó con la administración de MLi-2 durante dos semanas, sin cambios perceptibles en la estructura cerebral o la viabilidad neuronal. En un principio, debido a que las neuronas y glías observadas en el estudio ya eran maduras y no estaban realizando más divisiones celulares, los investigadores no tenían claro si los cilios se podían regenerar. A pesar de esto, los investigadores extendieron el tratamiento a tres meses, inspirados por hallazgos recientes sobre la capacidad de los cilios para regenerarse en células maduras: “El descubrimiento de que otras células que no se dividen pueden generar cilios hizo que nos diésemos cuenta de que, en teoría, era posible que el inhibidor funcionase”, explicó Pfeffer.

Tras este periodo, una proporción similar de neuronas y células gliales en el cuerpo estriado recuperó sus cilios primarios al nivel de los ratones sin la mutación patológica. Esta restauración permitió reanudar el intercambio de señales entre las neuronas dopaminérgicas y el cuerpo estriado, lo que reactivó la secreción de factores neuroprotectores en respuesta a la señalización sonic hedgehog, que los cilios regenerados volvían a recibir. El proceso redujo las señales de estrés y duplicó la densidad de las neuronas dopaminérgicas en la región, una prueba directa de mejoría neuronal.

Los síntomas más visibles del Parkinson, como el temblor, suelen aparecer años después de alteraciones iniciales como la pérdida de olfato, el estreñimiento o los trastornos del sueño. El nuevo enfoque permitiría iniciar el tratamiento en fases muy tempranas, lo que podría contener la progresión de la enfermedad. Pfeffer destaca: “Los resultados de este estudio indican que inhibir la enzima LRRK2 podría estabilizar la progresión de los síntomas si se identifica a los pacientes lo suficientemente pronto”.

Actualmente, el equipo de Stanford también investiga si la inhibición de la enzima puede beneficiar a formas de Parkinson no asociadas a la mutación genética específica. “Estamos muy ilusionados con estos resultados. Indican que este enfoque tiene un gran potencial para restaurar la actividad neuronal en este circuito cerebral”, concluye Pfeffer.